和血明目片聯(lián)合雷珠單抗治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床效果

許 超，楊永升

濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(wet age-related macular degeneration，wAMD)是一種臨床常見(jiàn)的，多發(fā)于中老年患者，可嚴(yán)重影響視力的致盲性眼病。引起視力下降的主要原因是黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)形成，出血、水腫，晚期出現(xiàn)黃斑區(qū)瘢痕樣改變。目前主要治療方法是玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物，來(lái)減退CNV，促進(jìn)黃斑出血和水腫消失，效果明顯[1]，大多患者需多次玻璃體腔內(nèi)注射，價(jià)格昂貴，有球內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)[2]。中醫(yī)藥治療wAMD通常采用活血化瘀、止血通絡(luò)方法促進(jìn)黃斑出血吸收，水腫消退，提高患者視力，雖療效較好，但療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，且存在部分患者起效遲、水腫消退不徹底等缺點(diǎn)[3,4]。和血明目片是臨床治療視網(wǎng)膜出血水腫的常用中成藥[5]。本研究通過(guò)觀察和血明目片聯(lián)合雷珠單抗治療wAMD的臨床效果，旨在證明中西醫(yī)方法聯(lián)合治療，能夠更好地提高療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇我院2016-06至2018-06眼科門(mén)診及病房收治符合納入標(biāo)準(zhǔn)的wAMD患者96例(96只眼)。若患者為雙眼發(fā)病，僅選擇納入標(biāo)準(zhǔn)的眼，若雙眼均符合則選擇視力較差的一只眼納入觀察。納入病例按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組48例(48只眼)。治療組：男27例，女21例；年齡45～80歲，平均(65.3±12.1)歲；病程3個(gè)月～10年。對(duì)照組：男29例，女19例；年齡51～78歲，平均(68.2±15.4)歲；病程5個(gè)月～8年，兩組一般情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) wAMD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)會(huì)眼底病學(xué)組在1986年制定的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。(1)年齡≥45歲。(2)眼外觀無(wú)明顯異常，單眼或雙眼視力進(jìn)行性下降。(3)wAMD初期表現(xiàn)為黃斑區(qū)色素脫失、增殖，中央凹反射模糊或消失，玻璃膜疣融合出現(xiàn)；中期黃斑區(qū)產(chǎn)生漿液性和(或)出血性盤(pán)狀脫離，黃斑水腫，嚴(yán)重者視網(wǎng)膜下血腫，視網(wǎng)膜內(nèi)出血，玻璃體積血，晚期瘢痕形成。(4)Angio-OCT檢查提示黃斑出血、水腫，黃斑區(qū)CNV形成等。(5)FFA檢查黃斑區(qū)形成視網(wǎng)膜下新生血管，熒光素滲漏，出血患者出現(xiàn)遮蔽熒光。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)年齡45～80歲，性別不限；(3)自愿入組，簽署知情同意書(shū)，同意隨機(jī)分組并能按時(shí)完成用藥觀察及隨訪(fǎng)者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)晚期wAMD，黃斑組織因病程日久已形成瘢痕者；(2)患有中重度白內(nèi)障影響眼底檢查者；(3)患有青光眼、視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜血管阻塞、增殖性糖尿病視網(wǎng)膜變性等影響試驗(yàn)觀察的眼??；(4)患有嚴(yán)重肝腎功能損害及腦血管疾病者；(5)過(guò)敏體質(zhì)者；(6)依從性差，不能配合用藥和復(fù)查者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 (1)給予患眼雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射。每個(gè)月注射1次，共3次。操作方法：術(shù)前3 d患眼連續(xù)使用左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼，4次/d，預(yù)防感染。無(wú)菌手術(shù)室術(shù)中常規(guī)消毒、鋪巾，開(kāi)瞼器開(kāi)瞼，避開(kāi)3、9點(diǎn)位用30號(hào)注射針頭在距角膜緣4 mm處睫狀體平坦部進(jìn)針，注入雷珠單抗(瑞士Novartis Pharma Stein AG；注冊(cè)證號(hào)S20140003；規(guī)格:10 mg/ml，0.2 ml/瓶)0.05 ml，無(wú)菌棉簽輕壓穿刺口，再以復(fù)方妥布霉素眼膏包扎術(shù)眼。術(shù)后第2天換藥，繼續(xù)予術(shù)眼左氧氟沙星眼液抗感染，4次/d，連續(xù)使用2周。(2)給予中藥安慰劑口服，形狀大小及氣味與和血明目片相似，1.5 g口服，3次/d。

1.3.2 治療組 (1)雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射方法、時(shí)間及次數(shù)同對(duì)照組；(2)服用和血明目片(組成：生蒲黃、丹參、地黃、墨旱連、菊花、黃芩(炭)、車(chē)前子、決明子、木賊、赤芍、茺蔚子、當(dāng)歸、川芎、牡丹皮、女貞子、夏枯草、龍膽草、郁金、山楂)，1.5 g口服，3次/d。

兩組均治療3個(gè)月，并繼續(xù)隨訪(fǎng)3個(gè)月。

1.4 療效指標(biāo)

楊志宏和邱凱認(rèn)為英國(guó)政府與社會(huì)資本的合作模式有以下三種：一是由政府設(shè)立金融投資公司，金融投資公司通過(guò)評(píng)估對(duì)企業(yè)在各個(gè)不同階段都提供資金支持；二是設(shè)立專(zhuān)項(xiàng)優(yōu)惠貸款，英國(guó)政府各部門(mén)會(huì)同主要銀行等投資機(jī)構(gòu)，設(shè)立各項(xiàng)企業(yè)發(fā)展的專(zhuān)項(xiàng)優(yōu)惠貸款；三是設(shè)立基金項(xiàng)目，為企業(yè)提供貸款擔(dān)保［8］。

1.4.1 最佳矯正視力(best-corrected visual acuity,BCVA) 應(yīng)用ETDRS視力表測(cè)定BCVA，當(dāng)患者在距離視力表 2 m處認(rèn)出字母數(shù)為A個(gè)，若A≥20個(gè)，則A+15為視力得分；若A<20個(gè)，則讓患者在1 m處辨認(rèn)字母，若字母數(shù)為B個(gè)，則A+B為視力得分。觀察時(shí)間點(diǎn)為治療前、治療3個(gè)月、隨訪(fǎng)3個(gè)月。

1.4.2 黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness,CRT) 采用OCT(德國(guó)ZEISS，OCT-4000)技術(shù)觀察CRT。觀察時(shí)間點(diǎn)為治療前、治療3個(gè)月、隨訪(fǎng)3個(gè)月。

1.4.3 眼底出血、滲出累積損傷面積 在采集患者眼底數(shù)字圖像過(guò)程中選擇同樣角度及曝光強(qiáng)度，采用影像分析系統(tǒng)(Image Pro Plus 6.0) 計(jì)算眼底數(shù)字圖片各個(gè)面積，陽(yáng)性面積/患者視盤(pán)面積= (DD)。眼底出血、滲出(軟性滲出及硬性滲出)+瘢痕+色素上皮脫離(PED)區(qū)面積=眼底累積損傷面積。所有患者在治療前后均檢查1次。觀察時(shí)間點(diǎn)為治療前、治療3個(gè)月。

1.4.4 隨訪(fǎng)復(fù)發(fā)率 治療后第6個(gè)月，復(fù)查OCT測(cè)量CRT，若CRT增長(zhǎng)較治療3個(gè)月超過(guò)20%，則認(rèn)為治療后復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/各組總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后BCVA 治療前兩組BCVA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療3個(gè)月，兩組均比治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨訪(fǎng)3個(gè)月，兩組均比治療前升高，且治療組明顯高于對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨訪(fǎng)3個(gè)月與治療3個(gè)月比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

組別BCVA(字母數(shù))治療前治療3個(gè)月隨訪(fǎng)3個(gè)月治療組50.3±8.168.9±13.2①②67.4±12.6①②對(duì)照組49.4±11.261.8±14.5①59.0±13.4①

注:與治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組比較，②P<0.05；BCVA.最佳矯正視力

2.2 治療前后CRT 兩組治療前、治療3個(gè)月CRT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療3個(gè)月及隨訪(fǎng)3個(gè)月均比治療前CRT明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療3個(gè)月兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨訪(fǎng)3個(gè)月兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

組別CRT(μm)治療前治療3個(gè)月隨訪(fǎng)3個(gè)月治療組498.6±104.1234.5±65.7①239.1±67.7①②對(duì)照組512.5±112.5252.4±59.2①282.2±88.1①

注: 與治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組比較，②P<0.05；CRT.黃斑中心視網(wǎng)膜厚度

2.3 眼底出血、滲出及累積損傷面積 兩組治療前視網(wǎng)膜出血面積、滲出面積及累積面積比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療3個(gè)月，眼底出血、滲出及累積損傷面積，兩組均較治療前明顯縮小(P均<0.05)，且治療組眼底出血面積和累積損傷面積縮小幅度較對(duì)照組更明顯(P均<0.05，表3)。

組別治療組對(duì)照組出血面積 治療前1.23±0.221.19±0.31 治療后0.56±0.19①②0.73±0.36①滲出面積 治療前1.54±0.531.65±0.45 治療后0.89±0.58①0.93±0.46①累積損傷面積 治療前3.21±0.743.38±0.82 治療后2.41±0.65①②2.72±0.75①

注:與治療前比較，①P<0.05；與對(duì)照組比較，②P<0.05

2.4 復(fù)發(fā)率 隨訪(fǎng)3個(gè)月，治療組CRT增長(zhǎng)超過(guò)20%共7例(7只眼)，對(duì)照組為15例(15只眼)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.937，P<0.05)。

3 討 論

隨著老齡化社會(huì)的來(lái)臨，AMD發(fā)病率逐年升高，其發(fā)病原因與老化、光損傷、炎性反應(yīng)、遺傳、基因等多種因素有關(guān)[7]。根據(jù)疾病特點(diǎn)，年齡相關(guān)性黃斑變性又可分為干性和濕性?xún)煞N。wAMD臨床表現(xiàn)為起病迅速、病情反復(fù)，視力下降嚴(yán)重、難以治愈，具有進(jìn)行性、不可逆性及致盲性等特點(diǎn)。長(zhǎng)期以來(lái)，wAMD一直缺乏確切有效的治療方法，傳統(tǒng)的光動(dòng)力療法(PDT)、激光或手術(shù)等，只能起到延緩病情發(fā)展的作用。而近年研究表明血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)過(guò)量表達(dá)，導(dǎo)致黃斑區(qū)出現(xiàn)CNV生長(zhǎng)進(jìn)而導(dǎo)致黃斑區(qū)水腫出血，是wAMD的病理過(guò)程?？筕EGF藥物可通過(guò)抑制VEGF表達(dá)，從而阻止新生血管的產(chǎn)生，并降低血管通透性，對(duì)治療wAMD有明確療效[8]。但抗VEGF治療同時(shí)也有其局限性，即注射后約1個(gè)月，病情反復(fù)，需要重復(fù)注射，臨床上多采用3+prn的方法(即先連續(xù)注射3次，以后根據(jù)病情反復(fù)注射)。而同時(shí)因?yàn)榭筕EGF藥物價(jià)格昂貴，以及眼內(nèi)注射自身固有的風(fēng)險(xiǎn)(如感染、白內(nèi)障、網(wǎng)脫)，患者往往行玻璃體腔注射抗VEGF藥物1～2次即放棄治療，所以，在我國(guó)有一部分wAMD患者未得到有效或持續(xù)的治療。

如何能既發(fā)揮抗VEGF藥物起效迅速、效果顯著的優(yōu)勢(shì)，又結(jié)合中醫(yī)藥療效鞏固、標(biāo)本兼治的特色呢?本研究從中醫(yī)藥的“辨證論治”“五臟一體”觀念出發(fā)，總結(jié)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合wAMD的病因病機(jī)，主張?jiān)诳筕EGF的同時(shí)結(jié)合涼血止血、滋陰化瘀、養(yǎng)肝明目的和血明目片治療。wAMD屬中醫(yī)“視瞻昏渺”“視直為曲”范疇，其基本病機(jī)為肝腎陰虛。肝開(kāi)竅于目,肝經(jīng)上連于目系,肝主藏血,肝受血而目能視；腎為先天之本,腎藏精氣,精氣充則目明；肝腎陰虛,則目失所養(yǎng),可致神光發(fā)越障礙,視物昏曚。和血明目片通過(guò)消除或減輕視網(wǎng)膜毛細(xì)血管滲漏和視網(wǎng)膜水腫，促進(jìn)視網(wǎng)膜出血滲出的吸收，從而改善視網(wǎng)膜功能達(dá)到提高視力的療效[5]。以往研究表明和血明目片在多種出血性視網(wǎng)膜病變中療效顯著[9-12]。其組成中生蒲黃、丹參活血祛瘀、通血散結(jié)；生地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津；墨旱蓮滋補(bǔ)肝腎、涼血止血；牡丹皮活血化瘀，涼血清熱；車(chē)前子清熱解毒、利水滲濕；茺蔚子涼肝明目; 女貞子有補(bǔ)腎滋陰、養(yǎng)肝明目的功效；黃芩、決明子、菊花解毒明目、疏風(fēng)清熱；夏枯草清肝散郁；赤芍清熱涼血；諸藥合用共奏涼血化瘀、清肝利濕明目之功效。

本研究結(jié)果表明，和血明目片聯(lián)合抗VEGF藥物治療比單純抗VEGF藥物治療在3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)的BCVA(字母數(shù))均有提高，同時(shí)可顯著減低黃斑水腫，在隨訪(fǎng)3個(gè)月后治療組的黃斑中心視網(wǎng)膜厚度更小。此外，在縮小黃斑出血及累積損傷面積方面，治療組的面積縮小幅度較對(duì)照組更為明顯。治療后的隨訪(fǎng)也表明治療組比對(duì)照組可延緩黃斑水腫、CNV形成及出血的復(fù)發(fā)。

綜上所述，和血明目片聯(lián)合抗VEGF藥物治療wAMD臨床療效較單純抗VEGF治療效果好，可減輕眼底損害程度，延緩黃斑水腫及出血的復(fù)發(fā)，同時(shí)經(jīng)濟(jì)、安全，值得臨床推廣應(yīng)用。