多潘立酮心臟不良反應(yīng)的研究進展

陳錦文

（湖北工程學(xué)院 生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，湖北 孝感 432000）

多潘立酮，又名嗎丁啉，是一種選擇性多巴胺D2受體阻斷劑。自1978年上市以來一直作為促胃腸的動力藥和止吐藥在臨床上廣泛應(yīng)用[1]，適應(yīng)證為糖尿病型胃輕癱，胃食管反流及治療帕金森病，癌癥所引起的惡心、嘔吐。

在19世紀80年代左右，高劑量使用多潘立酮對抗癌癥化療所引起的嘔吐，致使心臟不良事件的發(fā)生，比如心跳驟停、心率失常及心源性猝死[2]，在上述案例中多潘立酮的靜脈注射劑量在2～200 mg，因此，美國大批量召回市面上現(xiàn)存的多潘立酮注射液。此后，在其他國家也發(fā)現(xiàn)口服多潘立酮可引起類似的心臟不良反應(yīng)。也有報道稱，不按醫(yī)囑規(guī)律地服用該藥使心源性猝死的發(fā)生概率增高[3]，60 歲以上老年患者服用該藥，發(fā)生心臟不良反應(yīng)的風(fēng)險增大[4]。ARANA[5]采用病例交叉分析法證實了這一結(jié)論——60 周歲以上病患，或以超出30 mg/d 的劑量口服多潘立酮，心臟不良反應(yīng)表現(xiàn)更為明顯。本文對多潘立酮的不合理應(yīng)用，進而導(dǎo)致的心臟不良反應(yīng)案列進行了梳理，旨在提高臨床對此不良反應(yīng)的認識，以促進合理用藥。

1 誘發(fā)心臟不良反應(yīng)的危險因素

服用多潘立酮后，Q-T 間期延長、嚴重心律失常、心跳驟停等不良反應(yīng)的發(fā)生可能和機體潛在的電解質(zhì)紊亂，例如高鉀血癥等有關(guān)[6]。此外，針對患有Q-T 間期延長和觸發(fā)性室性心動過速，特別是對于肝、腎功能不全的患者應(yīng)注意用藥安全。

2014-04，英國藥物和保健產(chǎn)品監(jiān)管署（Medicines and Healthcare Products Regulator Y Agenc Y，MHRA）建議增加多潘立酮新的禁忌證，包括心臟傳導(dǎo)功能受損、潛在心臟疾病（比如充血性心力衰竭）、接受其他延長QT 間期藥物或強CYP3A4 抑制劑者，嚴重肝、腎功能損傷[7]。

2 常見不合理用藥

2.1 超適應(yīng)證用藥

多潘立酮有增加乳汁分泌的作用，許多婦女產(chǎn)后用其催乳。但有心律失常病史的婦女產(chǎn)后服用該藥，可能會致使心律失?，F(xiàn)象的發(fā)生[8]，建議勿以多潘立酮替代服藥物療法用作催乳劑。

2.2 重復(fù)用藥

臨床上，如果患者嘔吐，同時伴有胃脹、消化不良等癥狀，醫(yī)生常同時使用甲氧氯普胺止吐，多潘立酮緩解胃脹。而多潘立酮具有鎮(zhèn)吐作用，且效力為甲氧氯普胺的23 倍，所以兩藥合用屬重復(fù)用藥，加重了藥物的不良反應(yīng)。

2.3 藥物的相互作用

一例病例報道稱，多潘立酮合用抗真菌藥伏立康唑引發(fā)患者心律失常，多潘立酮主要通過CYP3A4 酶代謝，而伏立康唑為CYP3A4 酶的強抑制劑，兩者合用會使多潘立酮血藥濃度上升，出現(xiàn)心臟不良反應(yīng)，或兩種藥物的心臟不良反應(yīng)疊加所致[9]。在臨床應(yīng)用中應(yīng)重視藥物相互作用，避免CYP3A4 酶抑制劑與多潘立酮聯(lián)用。

3 心臟不良反應(yīng)分類

3.1 Q-T 間期延長

患者服用多潘立酮后表現(xiàn)出嚴重的心律失常前電位，潛在的電生理機制表明心臟復(fù)極的顯著延長和復(fù)極空間離散度的顯著增加。應(yīng)慎用多潘立酮，患者日常使用應(yīng)給予心電圖監(jiān)測。Barbosa MM 等報道，一例4月齡嬰兒因胃食管反流而服用多潘立酮，連續(xù)服藥4 個月后，嬰兒Q-T 間期明顯延長，在停止服用多潘立酮1 個月后嬰兒恢復(fù)正常。

3.2 室性心動過速

據(jù)李吉燮報道，一名老年男性患者服用多潘立酮2 h 后患者出現(xiàn)室性心動過速的癥狀，在給予患者胺碘酮治療后癥狀轉(zhuǎn)為竇性心律。據(jù)薄勇等報道，一例中年男性患者在第二次服用多潘立酮片1 h 后出現(xiàn)胸悶、心悸、脈搏頻率較快等癥狀。經(jīng)檢查，這名患者有竇性心動過速，并伴隨有頻發(fā)性室性早搏病癥。據(jù)PHAM CP 等報道，一名中年女性患者服用多潘立酮及氟康唑后，出現(xiàn)室性心動過速和Q-T 間期延長的癥狀，停止用藥兩周后患者恢復(fù)正常。

3.3 房室震顫

據(jù)BRUNNER KW 報道，一例老年男性患者在使用順鉑、甲氨蝶呤治療食道癌時，因靜脈注射大劑量多潘立酮而引起心律失常，出現(xiàn)房室震顫癥狀并且死亡。據(jù)CAREY P等報道，四例患有不同癌癥患者在無個人及家族病史的情況下靜脈注射多潘立酮后，兩例患者出現(xiàn)心室震顫，另兩例患者出現(xiàn)心臟驟停的癥狀。

4 心臟不良反應(yīng)發(fā)生機制

有研究表明，多潘立酮能干擾心室肌細胞細胞膜上的被快速激活的延遲整流鉀電流，使得心肌復(fù)極時間和動作電位時間延長，致使患者發(fā)生一系列心臟不良反應(yīng)。DALEAU P等認為多潘立酮可以通過可逆性的阻斷延遲整流鉀電流來引發(fā)豚鼠心臟Q-T 間期延長，而當(dāng)體內(nèi)延遲整流鉀電流阻斷時間過長、抑制過度時可能會引起心律失常，嚴重時甚至可致猝死。

此外，心臟不良反應(yīng)發(fā)生概率上升可能與以下因素有關(guān)：①給藥途徑。據(jù)國外研究調(diào)查分析報道，靜脈注射多潘立酮時更容易造成對心臟的不良影響。②因遺傳而獲得易感基因。WITCHEL HJ 等總結(jié)出目前發(fā)現(xiàn)的家族性長Q-T 綜合癥的相關(guān)基因。③與抑制細胞色素P450 酶的藥物聯(lián)用會導(dǎo)致體內(nèi)多潘立酮的血藥濃度升高。④患者自身患有器質(zhì)性心臟病。⑤患者體內(nèi)電解質(zhì)紊亂，比如低鎂、低鈣、低鉀血癥。⑥多潘立酮與其他延長Q-T 間期的藥物聯(lián)合使用，會增加引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的風(fēng)險。

5 管理措施與建議

多潘立酮作為促胃腸動力藥，其口服制劑得以廣泛應(yīng)用，中國將其列為非處方藥管理。隨著其心臟不良反應(yīng)病例報道的出現(xiàn)，國際對其關(guān)注度不斷提高。2018-06-01，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于注銷多潘立酮混懸液等5 個藥品注冊批準(zhǔn)證明文件的公告》，其中包括“明星”兒童藥多潘立酮混懸液（嗎丁啉），對其下達了“兒童禁用令”。

為了實現(xiàn)多潘立酮的合理應(yīng)用，應(yīng)采取有效措施：①做好對醫(yī)生、藥師和公眾的培訓(xùn)和宣傳工作，含有嗎丁啉的藥物仍然可以繼續(xù)用于治療惡心嘔吐，但是劑量應(yīng)該減少。同時，嗎丁啉應(yīng)不再被授權(quán)用來治療比如胃脹氣和灼熱等癥狀；與P450 酶抑制劑合用時應(yīng)當(dāng)慎重，減少劑量；需要長期用藥或伴心臟基礎(chǔ)疾病的患者，用藥期間應(yīng)定期行心電圖檢查。②建議中國監(jiān)管部門要密切關(guān)注國外對多潘立酮心臟不良反應(yīng)的研究進展，監(jiān)測中國的不良反應(yīng)發(fā)生情況。③藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)監(jiān)測本品的心臟不良反應(yīng)，主動開展分析評價，及時將相關(guān)風(fēng)險信息在藥品說明書中警示。