預(yù)存糖尿病腎病供體在腎移植中的使用現(xiàn)狀及展望

楊詩(shī)聰，陳雁揚(yáng)，姜澤櫻，鐘婷婷，王嘉莉，陳徐濤，陳文芳（.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科，廣東 廣州 50080，.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎移植科，廣東 廣州 50080）

當(dāng)前，等待接受腎移植的終末期腎病患者數(shù)量龐大，而可使用的腎源嚴(yán)重缺乏。采納擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供體（extended criteria donor，ECD）是解決腎源不足的有效方法之一。作為一種常見(jiàn)的慢性疾病，糖尿病在活體供腎或心臟死亡供體（donation after circulatory death，DCD）供腎中并不鮮見(jiàn)。近10年來(lái)，預(yù)存糖尿病的供體數(shù)量年增長(zhǎng)率接近8倍［1］。然而，目前的供腎評(píng)估體系中，糖尿病是一項(xiàng)高危因素，這使得預(yù)存糖尿病DCD供腎的棄用率持續(xù)上升。在活體腎移植中，糖尿病也被認(rèn)為是器官捐獻(xiàn)的禁忌證之一，這無(wú)疑限制了一些潛在適用供腎的使用。國(guó)內(nèi)自2015年確立DCD供腎為唯一合法的器官來(lái)源，在我國(guó)糖尿病特別是2型糖尿病知曉率偏低的情況下，使得DCD供體預(yù)存糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前對(duì)于糖尿病供腎的使用，缺乏系統(tǒng)的研究和大宗的病例報(bào)道。合理認(rèn)識(shí)并評(píng)估糖尿病供體的臨床及病理情況，將有助更好的利用寶貴的腎源，使得更多患者受益。

1 糖尿病與糖尿病腎病概述

1.1 糖尿病的流行病學(xué)： 糖尿病的發(fā)病率與現(xiàn)代社會(huì)生活方式改變、年齡，體重指數(shù)（body mass index，BMI）等關(guān)系密切，我國(guó)糖尿病及前驅(qū)糖尿患者群分別為 9.7%及 15.5%，20 ～ 39歲，40 ～59歲及大于60歲年齡段中，糖尿病發(fā)生率依次為3.5%、11.5%及20.4%，BMI指數(shù)＞30者糖尿病患病率為18.5%，城鎮(zhèn)居民糖尿病發(fā)生率高于農(nóng)村居民［2］。

1.2 糖尿病腎病的病理分級(jí)： 糖尿病腎病是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，美國(guó)流行病學(xué)顯示20% ～ 40%糖尿病患者可能合并糖尿病腎?。?］。早期糖尿病腎病的臨床癥狀隱匿，僅表現(xiàn)為微量蛋白尿，腎小球毛細(xì)血管基底膜輕度增厚，隨著病變發(fā)展，將逐漸出現(xiàn)系膜基質(zhì)堆積，糖尿病性小球硬化，伴有腎小管、腎間質(zhì)的慢性化改變及血管壁增厚、玻璃樣變等不可逆損傷。我國(guó)糖尿病腎病占終末期腎病16.8%，正成為越來(lái)越嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問(wèn)題［4］。

2010年，美國(guó)腎臟病理學(xué)會(huì)（Renal Pathology Society）根據(jù)腎小球的病變，將糖尿病腎病分為4級(jí)（表1）：Ⅰ級(jí)僅在電鏡下發(fā)現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚；Ⅱ級(jí)又稱彌漫性糖尿病腎小球硬化，表現(xiàn)為腎小球系膜區(qū)輕-重度增寬，未見(jiàn)Kimmelstiel-Wilson（K-W）結(jié)節(jié)形成；Ⅲ級(jí)為結(jié)節(jié)性糖尿病腎小球硬化，病理改變上至少見(jiàn)一個(gè)腎小球形成K-W結(jié)節(jié)；Ⅳ級(jí)為晚期糖尿病腎小球硬化，硬化球比例超過(guò)50%［5］。糖尿病腎病其他改變包括腎小球球囊部透明滴，腎小管基底膜增厚，腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化（IF/TA），以及細(xì)動(dòng)脈玻璃樣變等。隨著疾病的進(jìn)展，患者相繼出現(xiàn)微量蛋白尿，大量蛋白尿，腎功能不全或終末期腎病等不同的臨床癥狀。

表1 2010年RPS糖尿病腎病病理分級(jí)

1.3 糖尿病腎病的病理轉(zhuǎn)歸： 目前對(duì)于糖尿病腎病的病理改變是否可逆仍存在爭(zhēng)議。在動(dòng)物模型中，糖尿病腎病相關(guān)病理變化如系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)堆積、系膜區(qū)溶解、基底膜增厚以及足細(xì)胞損傷等，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中通過(guò)瘦素替代、足細(xì)胞修復(fù)或胰島細(xì)胞移植，可在較短的時(shí)間內(nèi)得到控制或逆轉(zhuǎn)［6-7］。臨床研究顯示，積極控制血糖，或者使用ACEI類藥物控制血壓，可降低患者糖尿病腎病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并延緩糖尿病腎病的發(fā)展［8］。但是與動(dòng)物模型不同的是，糖尿病患者腎臟病理變化的逆轉(zhuǎn)需時(shí)甚長(zhǎng)。Fioretto等［9］追蹤了13例1型糖尿病患者進(jìn)行單純胰腺移植后腎臟病理改變，結(jié)果顯示，胰腺移植術(shù)后5年，腎臟病變改變并不顯著，術(shù)后10年，8例患者腎臟病變顯著消退［10］，包括K-W結(jié)節(jié)消失，基底膜厚度下降，系膜外基質(zhì)堆積減少，小管間質(zhì)的慢性化改變比例減?。?1］。提示腎臟存在內(nèi)在性修復(fù)機(jī)制，在損傷因素去除后，可能逆轉(zhuǎn)腎臟的病理改變［12］

2 供腎評(píng)分系統(tǒng)對(duì)于糖尿病供體的評(píng)估及作用

2.1 DCD供腎預(yù)存糖尿病的評(píng)估及管理： DCD供者預(yù)存糖尿病多見(jiàn)，2013年美國(guó)器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)（the Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）報(bào)告顯示約40% DCD供體患有糖尿病，且這一比例有上升的趨勢(shì)［13］。2012年，OPTN 引進(jìn)了 KDPI（Kidney Donor Profile Index）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，將供體身高、體重、血壓情況、糖尿病史等臨床因素納入計(jì)算公式以評(píng)估供腎質(zhì)量，分值介于 0 ～ 100 分，KDPI評(píng)分＞ 85% 被認(rèn)為是 ECD［14］。一方面，KDPI對(duì)于術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)的良好評(píng)估增加了“邊緣供體”的使用，但是另一方面，由于“標(biāo)簽效應(yīng)”的出現(xiàn)，又使得一些KDPI評(píng)分高的標(biāo)準(zhǔn)供體被棄用［15-16］。供體預(yù)存糖尿病被認(rèn)為可能增加移植物失功的風(fēng)險(xiǎn)［17］，在KDPI評(píng)分中權(quán)重占比很大，造成預(yù)存糖尿病的DCD供腎大部分被評(píng)判為“邊緣供體”或ECD，棄用率較高。在供腎棄用原因中，糖尿病因素占比約為1/3［17］。

2.2 活體供腎預(yù)存糖尿病的評(píng)估及管理： 在活體捐獻(xiàn)中，需要考慮供體捐獻(xiàn)腎臟后可能存在的腎臟以及系統(tǒng)性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此，具有嚴(yán)格的臨床指征。約5.6%潛在活體供者因糖尿病或存在前驅(qū)糖尿病，而不能作為腎臟捐獻(xiàn)者［17-18］。1型糖尿病患者出現(xiàn)白蛋白尿或終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)較高，不適宜進(jìn)行器官捐獻(xiàn)。對(duì)于前驅(qū)糖尿病或2型糖尿病人群，應(yīng)根據(jù)供體的整體健康狀況及受體所能接受的閾值綜合評(píng)估，個(gè)體化分析是否能作為捐獻(xiàn)者，同時(shí)應(yīng)告知候選者可能存在病變進(jìn)展甚至終末期腎病等風(fēng)險(xiǎn)，以取得捐獻(xiàn)者的知情同意［19］。

2017年 KDIGO（Kidney Disease： Improving Global Outcomes）對(duì)于活體供腎的臨床指南中指出，活體捐獻(xiàn)前宜對(duì)供體進(jìn)行代謝相關(guān)評(píng)估，對(duì)于空腹血糖增高者，有妊娠糖尿病史或一級(jí)親屬糖尿病家族史者應(yīng)進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）及糖化血紅蛋白檢測(cè)［19］。根據(jù)2004年阿姆斯特丹論壇制訂的活體腎移植供體評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，若捐獻(xiàn)者存在糖尿病史，曾出現(xiàn)過(guò)至少兩次空腹血糖水平大于7.0 μmol/L，或OGTT 2 h血糖濃度高于11.1 μmol/L，均屬于捐獻(xiàn)禁忌證［20］。單純的空腹血糖受損主要由于肝臟胰島素耐受所致，而糖耐量受損則提示外周胰島素抵抗。因此，捐獻(xiàn)者如出現(xiàn)糖耐量異常，是腎臟捐獻(xiàn)的禁忌證，而如果OGTT正常，僅空腹血糖異常，可作為捐獻(xiàn)者［21］。口服降糖藥，糖化血紅蛋白低于6.5%，微量白蛋白尿低于30 mg CRE者可考慮作為活體捐獻(xiàn)的供者［22］。

3 糖尿病供腎的臨床轉(zhuǎn)歸

3.1 預(yù)存糖尿病供腎臨床概述： 在所有供腎病例中，預(yù)存糖尿病的供體約占2%，與ECD供體的使用逐年增加相反，預(yù)存糖尿病供體的棄用比例逐漸升高。早期研究顯示，預(yù)存糖尿病供體移植物3年生存時(shí)間略低于對(duì)照組（75%比72%），出現(xiàn)原發(fā)性無(wú)功能腎臟、移植物功能延遲恢復(fù)以及急性排斥的風(fēng)險(xiǎn)輕微升高，蛋白尿發(fā)生率增高，接受預(yù)存2型糖尿病供腎的受體出院時(shí)肌酐水平更高。然而對(duì)比起等待名單中的透析患者，尤其是對(duì)于等待時(shí)間較長(zhǎng)的移植中心患者，接受預(yù)存糖尿病供腎的受體整體病死率下降，具有較大的生存獲益［23-25］。目前多數(shù)研究認(rèn)為接受預(yù)存糖尿病的供腎，受體的獲益優(yōu)于可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)存糖尿病供體不應(yīng)成為禁忌證。糖尿病標(biāo)準(zhǔn)供體在腎功能正常，病理改變可逆的前提下，可以作為供體來(lái)源用于移植。

3.2 預(yù)存糖尿病標(biāo)準(zhǔn)供體與ECD供腎預(yù)后評(píng)估：研究顯示，預(yù)存糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)供體（diabetic standard criteria donor，D-SCD）移植物預(yù)后優(yōu)于ECD供體。目前對(duì)于ECD對(duì)患者的積極作用是肯定的。與等待名單相比，ECD供體可提高患者10年預(yù)期壽命［26］。等待中位時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的受體，接受高KDPI評(píng)分也能獲得比較好的生存率。對(duì)于糖尿病受體而言，接受ECD供腎，其生存好處亦優(yōu)于維持透析。接受預(yù)存糖尿病標(biāo)準(zhǔn)供體的患者，整體預(yù)后優(yōu)于接受非糖尿病ECD供體患者。Ahmad等［27］對(duì)66 654例接受DCD供腎的受體進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)3.5%受體接受預(yù)存糖尿病DCD供腎，移植物預(yù)后差于非糖尿病DCD受體，然而通過(guò)傾向性評(píng)分匹配后發(fā)現(xiàn)，上述兩組移植物預(yù)后差別甚微（HR ＝ 1.11，95% CI＝ 1.02 ～ 1.22），患者病死率兩組無(wú)明顯差別。研究發(fā)現(xiàn)，D-SCD移植物10年生存率（69.5%）較SCD低（76.3%），但是略優(yōu)于非糖尿病ECD（68.2%）。比較整體生存率及帶功病死率中，SCD預(yù)后最好，D-SCD次之，ND-ECD預(yù)后最差。D-SCD供體年齡低于ND-ECD供體，終末肌酐水平更低，冷缺血時(shí)間較短，機(jī)械灌注率低，年輕的糖尿病供腎受體相對(duì)于ECD供腎受體而言，腎功能延遲恢復(fù)發(fā)生率更低。糖尿病受體接受糖尿病供腎移植后，移植物整體生存率預(yù)后變差，但是帶功病死率無(wú)明顯差別，有較大生存獲益［17］。

Cohen等［25］比較了8101例接受了糖尿病供體的受體，126560例接受非糖尿病供體的受體及302958例仍在等待名單中的終末腎病患者的臨床轉(zhuǎn)歸，結(jié)果顯示接受糖尿病供腎的受體術(shù)后更容易發(fā)生DGF，但仍獲得良好的生存受益。接受低KDPI糖尿病供腎或是高KDPI非糖尿病供腎的受體病死率均低于等待名單中的透析患者。但是接受高KDPI評(píng)分的糖尿病供體，病死率并未降低。低于40歲的患者，接受糖尿病供腎，無(wú)論KDPI評(píng)分高或者低，均無(wú)生存優(yōu)勢(shì)，高KDPI糖尿病供腎死亡風(fēng)險(xiǎn)高于高KDPI非糖尿病供腎，移植糖尿病供腎的受體在圍術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)短暫升高，但是長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)下降。

3.3 預(yù)存糖尿病供腎的移植腎存活相關(guān)因素分析： 供體預(yù)存糖尿病的移植腎存活率與多因素相關(guān)。Bendersky等［28］回顧性分析了1518例來(lái)自于糖尿病DCD供體的移植物轉(zhuǎn)歸，顯示供體糖化血紅蛋白≥ 6.5%，移植物5年生存率下降。預(yù)存糖尿病標(biāo)準(zhǔn)供體的移植物生存率及功能與供體糖尿病病程、供體及受體年齡、受體BMI指數(shù)（＞40 kg/m2） 關(guān)系密切。接受移植時(shí)受體血糖正常，BMI為20 ～ 30 kg/m2，在接受D-SCD后發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較低，糖尿病患者使用D-SCD，亦可獲得較大的生存益處。因此綜合權(quán)衡和評(píng)估糖尿病供腎，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，合理分配給相應(yīng)受體，將有助于擴(kuò)大供體來(lái)源并提高終末腎病患者的整體預(yù)后［27］。

4 糖尿病供腎的遠(yuǎn)期病理改變

4.1 糖尿病供腎病理轉(zhuǎn)歸概述： 對(duì)于糖尿病腎病的病理轉(zhuǎn)歸探討多數(shù)為動(dòng)物模型、自體腎或是胰腺移植后的研究。在鏈脲佐菌素介導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，將病變腎臟移植至同源正常動(dòng)物后，糖尿病腎病相關(guān)組織學(xué)改變消退［29］。零星報(bào)告顯示早期糖尿病腎臟移植到受體后，糖腎狀態(tài)可被逆轉(zhuǎn)，獲得性糖尿病腎病大多不會(huì)進(jìn)展，部分則出現(xiàn)慢性化病變的進(jìn)展。

4.2 預(yù)存糖尿病腎病的供腎病理隨訪： 關(guān)于預(yù)存糖尿病腎臟病變的供腎移植后病理隨訪最早可追溯至1983年。在該例報(bào)道中，供體為1型糖尿病患者。供腎獲取時(shí)，供體肌酐正常，尿糖及尿蛋白陽(yáng)性，零時(shí)活檢顯示供腎存在糖尿病腎病相關(guān)改變，包括糖尿病性腎小球硬化，系膜基質(zhì)增多，毛細(xì)血管基底膜增厚。雙腎分配給2例非糖尿病受體，術(shù)后7個(gè)月程序性腎活檢顯示，腎小球系膜基質(zhì)減少，受體蛋白尿消失，隨訪3年，移植腎仍有功能，而腎小球硬化、系膜增多及基底膜增厚等病變得到逆轉(zhuǎn)［30］。

良好的血糖監(jiān)控可以減少糖尿病腎病細(xì)胞外基質(zhì)的堆積，對(duì)于減少基底膜厚度有促進(jìn)作用［31］。通過(guò)控制移植后受體血糖水平，糖尿病腎病的一些早期病理改變可以逆轉(zhuǎn)或者改善。2015年Harada等［22］報(bào)道了3例糖尿病供腎的病理轉(zhuǎn)歸，3例受體在移植前后糖化血紅蛋白水平均正常。供腎植入1 h后首次腎活檢顯示，1例供腎為RPSⅡa級(jí)，2例為RPS Ⅰ級(jí)，在1年后程序腎活檢中，原先表現(xiàn)為RPS Ⅱa級(jí)的移植腎系膜細(xì)胞外基質(zhì)沉積明顯減少，其余兩例電鏡下基底膜厚度恢復(fù)正常。2019年，Truong等［32］報(bào)道了11例DCD供體相關(guān)糖尿病腎病的病理轉(zhuǎn)歸，獲取時(shí)供腎活檢顯示11例均出現(xiàn)糖尿病腎病，其中8例RPS Ⅱa級(jí)，2例RPS Ⅱb級(jí)，1例RPS Ⅲ級(jí)。隨訪活檢顯示，Ⅲ級(jí)病變?cè)?6周后慢性化病變進(jìn)展，伴大量蛋白尿，移植物失功。其余10例中，7例（5例Ⅱa，2例Ⅱb）無(wú)病理進(jìn)展，2例從Ⅱa進(jìn)展為Ⅱb，1例接近Ⅲ級(jí)。 8例患者血管硬化性改變無(wú)進(jìn)展或改善，3例進(jìn)展，1例患者合并多瘤病毒感染，2例合并排斥反應(yīng)。隨訪過(guò)程中受體肌酐普遍升高，其中1例伴嚴(yán)重蛋白尿。目前的文獻(xiàn)主要著重于腎小球的病理改變，對(duì)于小管間質(zhì)慢性化病變以及血管病變的轉(zhuǎn)歸或發(fā)展，則仍未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

5 展 望

對(duì)具有高危因素供腎的評(píng)估及使用取決于多種復(fù)雜的因素，包括供體、受體及移植中心本身的標(biāo)準(zhǔn)等。目前等待移植的終末腎病患者數(shù)量仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)供體的數(shù)量，現(xiàn)存供腎評(píng)估方法以及臨床對(duì)預(yù)存糖尿病供腎的認(rèn)識(shí)，往往限制了糖尿病供體的使用，增加了棄用率。臨床醫(yī)生及病理醫(yī)生應(yīng)綜合供體糖尿病病程、糖化血紅蛋白數(shù)值、BMI、病理改變是否具有可逆性等因素，同時(shí)充分評(píng)估受體維持血透與移植預(yù)存糖尿病供腎的益處與風(fēng)險(xiǎn)，更客觀地對(duì)糖尿病供腎進(jìn)行取舍。國(guó)內(nèi)開(kāi)展DCD供腎的時(shí)間尚短，缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于預(yù)存的DN，需要具體情況具體分析，根據(jù)病變的程度和累及范圍準(zhǔn)確分級(jí)，嚴(yán)格掌握指征和適應(yīng)證，擴(kuò)大供體來(lái)源，減少不必要的腎臟棄用，將可使更多的終末腎病患者獲益。