血漿同型半胱氨酸水平與2型糖尿病患者微血管病變的關(guān)系分析

李玉婷，王嘉欣，吳美巧，李璐瑤，管海飛，樊婷婷，蔡 妍，張 川

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長(zhǎng)春130041)

糖尿病是常見的慢性代謝性疾病，全球已有4.25億人患有糖尿病，并且它的發(fā)病率仍在迅速增加，預(yù)計(jì)到2045年，這個(gè)數(shù)據(jù)將增加到6.49億。微血管病變?yōu)門2DM患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥[1]。T2DM患者微血管病變的發(fā)生與多種因素有關(guān)，其中疾病病程和糖代謝異常程度對(duì)其有著明顯影響，隨著T2DM病程延長(zhǎng)，尤其是病程≥5年者，其微血管病變發(fā)生率顯著增高；同時(shí)糖代謝異常程度越嚴(yán)重，尤其是高血糖狀態(tài)長(zhǎng)期存在，微血管病變風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)顯著增高。長(zhǎng)期高血糖可引起大量蛋白質(zhì)產(chǎn)生非酶作用的糖基化，進(jìn)而導(dǎo)致全身血管特別是微小血管出現(xiàn)損傷，表現(xiàn)為管壁損害、血管通透性增高、血管硬化、狹窄等，從而促使微血管病變發(fā)生[2]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平與心腦血管疾病有著緊密聯(lián)系，血漿Hcy水平增高是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。Hcy水平與T2DM大血管病變亦明顯相關(guān)。前期研究[4]顯示:高Hcy血癥患者相比于HCY正常人群頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度明顯較高，且HCY水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度呈正相關(guān)，提示高Hcy血癥和T2DM患者心腦血管病變緊密關(guān)聯(lián)。還有研究[5]顯示:血漿Hcy水平增高是T2DM患者并發(fā)下肢血管病變的危險(xiǎn)因素。然而，目前關(guān)于Hcy水平與T2DM患者微血管病變的關(guān)系尚不明確，本研究通過檢測(cè)T2DM患者及健康對(duì)照者血清Hcy水平，探討T2DM患者血清Hcy水平與微血管病變的關(guān)系，以期為T2DM患者微血管病變的早期診斷提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1-12月本院收治的初診T2DM患者228例，根據(jù)是否伴微血管并發(fā)癥分為微血管病變組(n=98)和無微血管病變組(n=130)。另選取年齡、性別相匹配的同期健康體檢者100例為對(duì)照組。本研究獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有對(duì)象均知情并簽署知情同意書。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn) T2DM診斷1999年WHO公布的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)診斷標(biāo)準(zhǔn)：微量白蛋白尿定量≥30 mg/24 h，同時(shí)排除其他泌尿系統(tǒng)疾病[6]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)診斷參照《糖尿病視網(wǎng)膜病變的國際臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(2002年)》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn) 微血管病變組均為T2DM患者，同時(shí)符合DN或/和DR診斷標(biāo)準(zhǔn)；無微血管病變組均為T2DM患者，但不符合DN或DR診斷標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)照組均為健康體檢者；年齡≥18歲。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn) 1型糖尿病患者；近期有外傷或感染史者；合并血液系統(tǒng)疾病者；伴非糖尿病腎病等可對(duì)動(dòng)脈血管結(jié)締組織造成影響的其他疾病者；嚴(yán)重心肝腎功能不全；有過敏性疾病史者；大血管病變者；妊娠期或哺乳期女性。

1.3 方法

所有T2DM患者均于入院后(接受治療前)完成體格及實(shí)驗(yàn)室檢查。體格檢查包括：收縮壓、舒張壓、體重指數(shù)(body mass index，BMI)。實(shí)驗(yàn)室檢查：采集空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血進(jìn)行血糖、血脂、腎功能及Hcy的測(cè)定，并采集餐后2 h靜脈血進(jìn)行餐后2 h血糖(2hour postprandial plasma glucose，2hPG)的測(cè)定。應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(羅氏COBAS701型)檢測(cè)空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、2hPG、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)及Hcy。健康體檢者于體檢時(shí)完成體格及實(shí)驗(yàn)室檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較

與對(duì)照組相比，微血管病變組、無微血管病變組SBP、DBP、FBG、2hPG、HbA1c、TC、TG、LDL、BUN、Scr及HCY水平均明顯較高(P<0.05)，HDL水平明顯較低(P<0.05)；與無微血管病變組相比，微血管病變組SBP、DBP、HbA1c、Scr及HCY水平均明顯較高(P<0.05)。3組性別、年齡及體重指數(shù)對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1 T2DM微血管病變組、無微血管病變組與對(duì)照組臨床資料比較

注：與對(duì)照組相比，aP<0.05；與無微血管病變組相比，bP<0.05

2.2 多因素Logistic回歸分析

以T2DM患者是否發(fā)生微血管病變?yōu)橐蜃兞?，以年齡、性別、體重指數(shù)、FBG、2hPG、HbA1c、TC、TG、LDL、HDL、BUN、Scr及HCY水平為自變量行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，SBP、HbA1c、Scr及HCY為T2DM患者微血管病變發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表2。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)顯示Logistic模型擬合度較好(P=0.002)。

表2 T2DM患者發(fā)生微血管病變的多因素Logistic回歸分析

2.3 血漿HCY水平對(duì)T2DM患者微血管病變的診斷能力

以血漿HCY水平構(gòu)建診斷T2DM患者發(fā)生微血管病變ROC曲線，其曲線下面積為0.841(95%CI：0.773-0.911)，診斷閾值為99.3 μmol/L，敏感度79.6%，特異度為78.8%，見圖1。

3 討論

糖尿病是常見的慢性代謝性疾病，近年來，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展及人們生活方式的改變，其患病率呈逐年增高趨勢(shì)，嚴(yán)重危害人類健康。目前糖尿病尚缺乏治愈手段，治療目標(biāo)旨在控制血糖，盡可能減少相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生[8]。微血管病變?yōu)樘悄虿』颊叱Ｒ娗覈?yán)重的并發(fā)癥，以腎臟、視網(wǎng)膜、足趾、心肌等為主要發(fā)生部位，DR、DN是其主要臨床表現(xiàn)[9]。

DN是慢性腎病的主要病因，也是終末期腎病的重要原因。DN早期基本病理變化為腎小球增生肥大、基底膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)聚集，晚期病理改變?yōu)閺浡阅I小球硬化，最終出現(xiàn)腎功能衰竭。DR的病理改變主要為視網(wǎng)膜微血管結(jié)構(gòu)及功能異常，結(jié)構(gòu)上為毛細(xì)血管基底膜變厚、通透性增加和微動(dòng)脈瘤形成等，并伴有視網(wǎng)膜血流降低、血管阻塞、虹膜新生血管生成等，最終引起視力損害。視網(wǎng)膜微血管病變是導(dǎo)致成人失明的重要原因，研究發(fā)現(xiàn)，T2DM視網(wǎng)膜微血管病變與T2DM大血管病變有著緊密聯(lián)系[1,10]。多種疾病與微循環(huán)障礙緊密關(guān)聯(lián)，T2DM微血管病變是其各種并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)，也是引起患者預(yù)后不良的重要因素[11]。

圖1 血漿HCY水平診斷T2DM患者微血管病變的ROC曲線分析

HCY為一種含巰基的氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物。在正常情況下，其經(jīng)腎臟代謝，血液中含量極低。而當(dāng)出現(xiàn)某種病變時(shí)，HCY由于無法代謝轉(zhuǎn)化，會(huì)由滯留的細(xì)胞釋放入血，從而導(dǎo)致高HCY血癥。研究發(fā)現(xiàn)[12]，高HCY血癥可引起血液中氧自由基產(chǎn)生增多，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮活性，從而致使血管內(nèi)皮損害，打破機(jī)體凝血-纖溶平衡，進(jìn)而造成血栓形成。研究顯示[13]，長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)患者出現(xiàn)高HCY血癥，且和血管并發(fā)癥緊密關(guān)聯(lián)。相關(guān)研究表明[14,15]，T2DM患者血漿HCY水平增高可促使動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程加快，增加糖尿病大血管病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前已有較多研究報(bào)道了HCY與T2DM患者大血管病變的關(guān)系，但關(guān)于HCY水平與T2DM患者微血管病變關(guān)系的報(bào)道尚少。本研究顯示，微血管病變組與無微血管病變組HCY水平相比對(duì)照組明顯增高，微血管病變組HCY水平明顯高于無微血管病變組，同時(shí)多因素Logistic回歸分析顯示，HCY水平是T2DM患者發(fā)生微血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HCY可能通過損害血管內(nèi)皮、促進(jìn)血栓形成而增加T2DM患者微血管病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究還顯示，除HCY外，T2DM患者SBP、DBP、HbA1c、Scr均明顯增高，這與亓海萍等[16]報(bào)道一致。另劉冬梅等[17]研究顯示，T2DM合并微血管病變組血漿HCY水平明顯高于未合并微血管病變組，HCY與T2DM微血管并發(fā)癥呈正相關(guān)，可用于提示糖尿病早期微血管并發(fā)癥的存在。本研究還進(jìn)一步構(gòu)建了血漿HCY水平診斷T2DM患者發(fā)生微血管病變的ROC曲線，結(jié)果顯示，其曲線下面積為0.841，表明血漿HCY水平對(duì)T2DM患者是否發(fā)生微血管病變有較高診斷價(jià)值。

綜上所述，HCY水平與T2DM患者微血管病變的發(fā)生密切相關(guān)，可用于早期診斷T2DM患者微血管病變的存在。