慢病研究需要一種新范式
——生活方式疾病可能由細菌導(dǎo)致

編譯 瞿立建

如果是口腔細菌促使很多慢性疾病的發(fā)生，或許我們能盡早干預(yù)

疾病真兇

幾十年來，因不良生活方式導(dǎo)致的疾病激增。生活方式疾病往往隨著我們變老而逐漸出現(xiàn)，包括心臟病、阿爾茨海默癥、2型糖尿病和一些癌癥，全球死亡人數(shù)的70%由這些疾病導(dǎo)致，而在英國，這一比例甚至高達90%。

太多的紅肉，太少的水果和蔬菜，吸煙、酗酒、肥胖和缺乏鍛煉，這些似乎增加機體罹患以上疾病的風險，而罹患其中任何一種疾病都有可能導(dǎo)致機體再患其他疾病。但是沒有人真正知道為何會這樣，而且我們還沒有找出其中任何一種疾病的確切致病機理。阿爾茨海默癥現(xiàn)在已經(jīng)是全球最大“殺手”之一，然而，針對它的藥物研發(fā)一再失敗。關(guān)于這一疾病的起源的主流假設(shè)在2019年被否定。不僅阿爾茨海默癥如此，人們普遍把心臟病歸咎于高膽固醇，事實卻是大多數(shù)心臟病患者膽固醇并不高。

我們只知道這些疾病的癥狀通常在人到晚年時才開始出現(xiàn)：隨著年齡增長，這些疾病的發(fā)病率也在飆升。這些疾病都伴有炎癥，但發(fā)炎又是免疫系統(tǒng)保護機體免遭入侵的方式。同時，這些疾病又不具有傳染性，那么意味這些疾病是因為壞習慣甚至是“壞”基因而非細菌感染導(dǎo)致嗎？

事實并非如此。在研究疾病的過程中，我們發(fā)現(xiàn)細菌正以一種秘密的方式參與疾病發(fā)病過程，侵入人體器官，“收買”免疫系統(tǒng)來提高自身的存活率，使機體慢慢出現(xiàn)故障。這意味著我們最終可能僅僅通過搞定細菌來治愈心臟病或阿爾茨海默癥。

但直到現(xiàn)在，我們還完全沒有搞清楚細菌是如何讓我們患病的，這是因為它們緩慢地作用于身體，能夠很長時間保持休眠狀態(tài)，或隱身于細胞內(nèi)部。這使得它們難以培養(yǎng)，更不用說確定細菌與疾病直接因果關(guān)系的黃金標準。但DNA測序顯示，在我們從未想到會有細菌的地方發(fā)現(xiàn)了細菌并導(dǎo)致炎癥。

牙齦卟啉單胞菌能突破免疫系統(tǒng)的防御，引起炎癥

這些新發(fā)現(xiàn)與已有的知識相悖，但同時又在許多疾病中出現(xiàn)，而這些疾病研究群體都在進行各自獨立的研究，因此這些認識才剛剛進入主流?？梢灶A(yù)見的是，正如任何范式轉(zhuǎn)變一樣，這些新認識被接受也面臨阻力。

但是，這些新認識給那些沮喪的研究人員帶來一線希望，他們數(shù)年研究老年病，致力于揭示疾病病因卻屢戰(zhàn)屢敗，當然更無從找到真正有效的治療方法?，F(xiàn)在，現(xiàn)狀有望改變。

元兇是導(dǎo)致牙齦疾病的細菌，而且它們對疾病的影響相當廣泛。牙齦疾病是最常見的老年病，甚至是人類最常見的疾病。在美國，30歲以上的人，42%患有牙齦疾病。65歲以上人群中，這一比例升至60%；在德國，這一比例為88%。

令人驚訝的是，牙齦疾病患者罹患老年病——從類風濕關(guān)節(jié)炎到帕金森病——的風險更大、病情更嚴重，或者兩者兼而有之。有可能，牙齦疾病和其他疾病有著共同的幕后黑手。同時越來越多的證據(jù)表明，牙齦疾病和其他疾病有直接關(guān)系：導(dǎo)致牙齦疾病的細菌會導(dǎo)致其他疾病發(fā)生。

間接證據(jù)確鑿無疑。在美國，聯(lián)邦醫(yī)療補助基金在某些州涵蓋牙科費用，包括預(yù)防或治療牙齦疾病。在這些州，報銷過牙科費用的人在心臟病、糖尿病、中風和癌癥等方面報銷的費用比其他州在這些疾病方面報銷的費用要低，少支出的比例在31%～67%之間。私營保險公司也報道過類似的規(guī)律。

但是，導(dǎo)致牙齦疾病的細菌是如何在各種疾病中發(fā)揮作用的？要回答這個問題，我們必須看看它們是如何使我們的免疫系統(tǒng)調(diào)轉(zhuǎn)槍口來傷害我們自身的。

我們的口腔里有1 000多種細菌，構(gòu)成一個穩(wěn)定的群落，潛在的“破壞”分子被周圍的“和平”細菌所遏制。在皮膚或腸道內(nèi)壁，細菌群落生活在連綿一片的細胞上，最外層細胞不斷脫落，同時清除掉入侵的細菌。但是，我們的牙齒沒有脫落層。牙齒上的細菌生活在堅硬的表面上，這使得細菌有可能穿透細胞的外保護層。

當你牙齒上的牙菌斑不斷堆積，逐漸硬化，延伸到牙齦里，就會引發(fā)炎癥：免疫細胞蜂擁而來，殺滅微生物，吞噬已受感染的細胞。如果這種情況持續(xù)太久，牙齦和牙齒之間就會形成一個缺氧的牙周袋，這又將促進細菌在其中繁殖，特別是牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis），藏匿得很隱蔽，破壞穩(wěn)定的細菌群落，促使炎癥持續(xù)不斷。

這似乎是一件奇怪的事情。大多數(shù)病原體試圖阻止或避免炎癥（因為炎癥是機體殺死病原體的辦法），但從我們?nèi)氖畾q開始，這個現(xiàn)象逐漸弱化，這導(dǎo)致與年齡相關(guān)的慢性炎癥，但沒人知道為什么會這樣。

牙齦卟啉單胞菌可能就是這樣一種病原體。它產(chǎn)生某些分子，使部分炎癥過程停止，但對另外一些炎癥過程開綠燈，這樣便使炎癥減弱但持續(xù)不退。由此產(chǎn)生的弱炎癥不會完全摧毀細菌，但免疫系統(tǒng)在不斷嘗試摧毀細菌的過程中卻殺死正常細胞，其遺體成為牙齦卟啉單胞菌的美食，而且與大多數(shù)細菌不同，牙齦卟啉單胞菌需要以蛋白質(zhì)為食。免疫系統(tǒng)誤傷正常細胞還釋放出細菌所需要的鐵，而正常情況下，鐵是被鎖住的。這些細菌與宿主的免疫系統(tǒng)斗智斗勇，增加了自身的生存機會。

控制牙齦

最終，受感染的牙齒脫落，但是牙齦卟啉單胞菌早已進入血液。細菌進入血液，我們的免疫系統(tǒng)會產(chǎn)生抗體進行攻擊，以保護我們免受細菌的侵害。但是牙齦卟啉單胞菌卻受到抗體的夾道歡迎。事實上，有抵抗牙齦卟啉單胞菌抗體的人比沒有此種抗體的人更有可能在10年內(nèi)死亡，更有可能罹患風濕性關(guān)節(jié)炎、心臟病或中風。

這可能是因為牙齦卟啉單胞菌一旦進入血液，就改變其表面蛋白，以藏身于免疫系統(tǒng)的重要成員白細胞內(nèi)部。牙齦卟啉單胞菌也會進入動脈內(nèi)皮細胞。它潛伏在這些地方休眠起來，躲避抗生素和免疫防御系統(tǒng)的攻擊，偶爾會激活，侵入新的細胞。然而，處于休眠狀態(tài)的牙齦卟啉單胞菌并不是無所作為，而是會繼續(xù)激活或阻斷各種免疫信號，甚至改變血細胞的基因表達，使其跑到炎癥其他部位，調(diào)虎離山之后，細菌就跳出潛伏地，殺死我們的正常細胞，大快朵頤。

牙齦疾病使人更易罹患糖尿病和阿爾茨海默癥等疾病的一個解釋是，牙齦疾病會增加你全身的“炎癥負荷”。但是牙齦卟啉單胞菌也會親自出馬沖鋒陷陣：這種細菌已經(jīng)在小鼠的大腦、主動脈、心臟、肝臟、脾臟、腎臟、關(guān)節(jié)和胰腺發(fā)炎的組織中檢測到，在人類的很多器官和組織中也檢測到。

科學家開始關(guān)注牙齦卟啉單胞菌是在發(fā)現(xiàn)其可能是阿爾茨海默癥的致病病因后。阿爾茨海默癥占癡呆癥病例的2/3以上，目前是全球第五大致死病因。長期以來，人們將其歸咎于大腦中淀粉樣蛋白和Tau蛋白的沉積，但這一假說讓人覺得站不住腳：癡呆癥患者可以沒有這兩種蛋白質(zhì)的沉積，而有這兩種蛋白質(zhì)沉積的人也可能沒有癡呆癥；最糟糕的是，減少這兩種蛋白質(zhì)沉積的治療方法，都無法改善癥狀。

2019年1月，來自8所大學和舊金山生物制藥公司Cortexyme的研究小組發(fā)現(xiàn)，99%的阿爾茨海默癥患者的大腦樣本中都發(fā)現(xiàn)牙齦蛋白酶，這是一種蛋白消化酶，僅由牙齦卟啉單胞菌產(chǎn)生，其濃度與阿爾茨海默癥的嚴重程度相對應(yīng)；他們還在脊髓液中發(fā)現(xiàn)了這種細菌；讓小鼠感染這種細菌會產(chǎn)生阿爾茨海默癥的癥狀，而阻斷牙齦蛋白酶則會逆轉(zhuǎn)癥狀；此外，沒有罹患阿爾茨海默癥的人的大腦樣本中有一半也發(fā)現(xiàn)有牙齦蛋白酶，但含量較低。

正如你所理解的那樣，牙齦蛋白酶對大腦的傷害累積20年之后，癥狀才開始出現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌就是這樣導(dǎo)致阿爾茨海默癥的，換句話說，阿爾茨海默癥是患者累積足夠多牙齦蛋白酶的結(jié)果。

盡管如此，癡呆癥研究人員仍然質(zhì)疑，阿爾茨海默癥如果僅僅是細菌導(dǎo)致的，如何解釋該病的遺傳傾向性。這個質(zhì)疑可以這樣解釋。遺傳風險最高的人會產(chǎn)生一種特殊形式的免疫蛋白，叫做ApoE，它會在阿爾茨海默癥發(fā)作過程中被破壞。2018年，瑞典的研究人員發(fā)現(xiàn)，ApoE比其他形式的免疫蛋白更易被牙齦蛋白酶破壞。

牙齦卟啉單胞菌還可能會傷害心臟。越來越多的證據(jù)表明，動脈粥樣硬化與牙齦卟啉單胞菌之間存在因果關(guān)系。研究人員在動脈壁上的脂肪沉積物中發(fā)現(xiàn)了牙齦卟啉單胞菌，這些脂肪沉積物會導(dǎo)致血栓，當血栓堵塞心臟或大腦的血管時，就會導(dǎo)致心臟病和中風。

這種細菌會引發(fā)動脈內(nèi)膜的分子變化，變化方式正是動脈粥樣硬化的典型特征。研究還發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌能產(chǎn)生引發(fā)動脈粥樣硬化的疑似元兇脂蛋白，能在豬身上引起動脈粥樣硬化，對動脈的影響與高脂肪飲食非常相像。研究人員還從小鼠已經(jīng)發(fā)生粥樣硬化的主動脈中培養(yǎng)出了活的牙齦卟啉單胞菌。

美國心臟協(xié)會（AHA）同意牙齦疾病是心血管疾病的一個獨立風險因素，但不認為是致病病因。AHA認為，雖然治療牙齦疾病可以改善動脈硬化，但沒有研究證明這可以減少心臟病發(fā)作或中風的風險。Cortexyme公司的研究人員認為，這可能是因為治療牙齦疾病可以通過減輕炎癥來軟化動脈，但并沒有清除血管中已經(jīng)存在的牙齦卟啉單胞菌。要證實牙齦疾病與心血管疾病之間的關(guān)系需要做臨床試驗，但這樣的試驗既昂貴又困難，尤其是在細菌假說還處于早期階段的情況下。

牙齦疾病與2型糖尿病之間的關(guān)系較為明顯。2型糖尿病患者胰島素敏感度太低，最終無法產(chǎn)生足夠的胰島素來控制血糖。它目前是一種流行病，被歸咎于人們的生活方式。

糖尿病會加重牙齦疾病，因為高血糖會損害免疫細胞，反而過來，牙齦疾病也會加重糖尿病。目前糖尿病學術(shù)組織推薦的糖尿病治療方案中包括治療牙齦疾病，但沒有一個學術(shù)組織將牙齦疾病列為風險因子。此外，也有證據(jù)表明，雖然牙齦卟啉單胞菌并沒有通過增加身體的炎癥負荷來加重糖尿病，但直接作用于肝臟和胰腺來降低人體對胰島素的敏感性。

對于復(fù)雜的疾病，證實直接病因是非常困難的。給小鼠灌一嘴牙齦卟啉單胞菌，小鼠會患上牙齦疾病，還有糖尿病、類風濕關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、脂肪肝和類似阿爾茨海默癥的癥狀。而對于人類，這種細菌還容易致使人類罹患其他疾病，因為牙齦卟啉單胞菌潛伏在受感染的組織中，精確地改變細胞，這些改變導(dǎo)致很多疾病的典型癥狀出現(xiàn)。

如果這些疾病真的共有一個更直接的病因——牙齦卟啉單胞菌，治療方法也就呼之欲出了。用抗生素將這種細菌直接干掉，或者接種對抗這種細菌的疫苗，或用藥物阻斷它的致病過程。

這也能理解不良生活習慣會導(dǎo)致人類罹患生活方式疾病。喝酒多的人往往攜帶更多的牙齦卟啉單胞菌，更容易患牙齦疾??；煙草煙霧幫助細菌侵入牙齦細胞。

鍛煉是目前已知的唯一能降低阿爾茨海默癥患病風險的方法，它通過抑制炎癥和阻斷牙齦卟啉單胞菌的營養(yǎng)來改善牙齦疾病。其次是飲食。英國曼徹斯特大學的道格拉斯·凱爾（Douglas Kell）認為，我們的血液中含有許多處于休眠狀態(tài)的細菌，只需要一點游離鐵就能喚醒它們并引發(fā)疾病。這可能可以解釋，為什么攝入太多的紅肉和糖而攝入太少的水果和蔬菜使人容易罹患疾病，因為這樣的飲食都能提升血液中鐵的含量。

長遠戰(zhàn)略

政府或醫(yī)療保健機構(gòu)對于前文所述這些疾病的預(yù)防和治療建議都不包含看牙醫(yī)，至少目前還沒有。醫(yī)學界應(yīng)該對牙周病有更充分的認識，并明確確立其為風險因子，至少作為阿爾茨海默癥的風險因子。但是世界衛(wèi)生組織在2019年5月份發(fā)布的預(yù)防阿爾茨海默癥的指南中也沒有提到預(yù)防牙齦疾病。

世界衛(wèi)生組織牙科主管伯努瓦·瓦雷納（Benoit Varenne）表示，沒有充分證據(jù)表明治療牙齦疾病可以降低阿爾茨海默癥的患病風險，這與心臟病的相關(guān)結(jié)論如出一轍，盡管心臟病和與阿爾茨海默癥二者與牙齦疾病都有關(guān)聯(lián)。

南加州大學老年病學教授瑪格麗特·加茨（Margaret Gatz）說，若你說用牙線清潔牙齒促進大腦健康，人們往往覺得這個想法很好笑，這也是為什么口腔疾病與阿爾茨海默癥相關(guān)聯(lián)的想法還沒有在主流醫(yī)學中流行起來的部分原因。而且，研究和臨床醫(yī)生各行其是、不一起合作的歷史由來已久。

但這種現(xiàn)象也反映了長期以來的一種認知，即心臟病和其他疾病主要是不良生活方式而不是細菌造成的觀念已經(jīng)根深蒂固，可能需要幾十年才能改變。胃潰瘍就是一例，這種病曾被認為是生活壓力或胃酸異常造成的，后來發(fā)現(xiàn)是細菌導(dǎo)致的。許多醫(yī)學專家不愿意拋棄自己追隨了幾十年的結(jié)論，如淀粉樣蛋白導(dǎo)致阿爾茨海默癥，高膽固醇導(dǎo)致心臟病。

隨著世界人口老齡化，要是再蹉跎幾十年的時間，這些疾病會拖垮整個醫(yī)療保健系統(tǒng)，引起健康危機。我們需要一個新的范式，這就意味著我們要接納一種可能性——老年病可能是由細菌導(dǎo)致的。