中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)療法治療慢性腎功能衰竭的Meta 分析

韓世盛，陳 敏，徐艷秋，姚天文，王 怡

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腎內(nèi)科，上海200437）

慢性腎臟病在中國發(fā)病率已超過10%［1］，而慢性腎臟病進展至慢性腎衰竭后現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法有限，最終導(dǎo)致尿毒癥。中醫(yī)藥治療慢性腎衰竭獨具特色，中藥注射劑臨床常被用于治療慢性腎功能衰竭。盡管已有薈萃分析表明中藥注射液療效確定［2］，然而中藥注射劑種類多，很多藥物尚缺乏頭對頭研究，其療效間差異仍有待進一步明確。本研究基于頻率學(xué)框架網(wǎng)絡(luò)Meta 分析方法，分析各種中藥注射劑治療慢性腎衰竭的療效，以期為臨床決策提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane 隨機對照試驗數(shù)據(jù)庫（CENTRAL）中有關(guān)中藥注射劑治療慢性腎功能衰竭的隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT），截止日期為2018年5月20日。通過主題詞結(jié)合任意詞檢索，主題詞包括“慢性腎衰竭”“慢性腎功能衰竭”“慢性腎功能不全”“慢性腎臟病”“中藥注射液”“中藥注射劑”“丹參注射液”“黃芪注射液”“腎康注射液”“紅花注射液”等，英文檢索詞“Chronic renal failure”“Chronic renal insufficiency”“Chronic kidney disease”“Traditional Chinese Medicine”“Chinese herbal injection”“Huangqi”等。

1.2 納入標準 ①試驗設(shè)計類型為RCT；②研究對象，確診為慢性腎功能衰竭或慢性腎臟病3～5期［3］，尚未行腎臟替代治療；③干預(yù)措施，觀察組以中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療，對照組為單純西醫(yī)治療或其他陽性對照注射劑，具有相同研究周期；基礎(chǔ)治療包括控制血壓、營養(yǎng)治療、維持酸堿平衡等。以中藥注射液為對照的與西藥注射劑頭對頭研究也將被納入本研究。④結(jié)局指標，腎功能、腎小球濾過率、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標準 ①研究對象存在慢性腎臟病急性加重或仍在接受免疫抑制治療；②觀察組或?qū)φ战M存在其他陽性藥物干擾；③研究病例＜20例；④重復(fù)發(fā)表文獻。

1.4 文獻質(zhì)量評價 由2名研究人員獨立提取文獻數(shù)據(jù)，包括第一作者、發(fā)表年份、受試者年齡、性別、病例數(shù)，診斷標準、干預(yù)措施、結(jié)局指標。參照改良Jadad 量表評價文獻質(zhì)量［4］，主要評判標準包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏的執(zhí)行、盲法的實施、退出與失訪分析，1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量文獻，遇分歧協(xié)商討論或由第三人評定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 文獻管理采用Endnote 7.0軟件，數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用Stata 14.0軟件。結(jié)局指標中連續(xù)性變量效應(yīng)量以均數(shù)差（MD）及95%置信區(qū)間（CI）分析，二分類變量以比值比（OR）及其95%CI 表示。通過不一致性檢測分析直接比較與間接比較的一致性，如不存在不一致性，本研究將基于頻率學(xué)框架采用隨機效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)進行網(wǎng)絡(luò)Meta 分析。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚以及小樣本效應(yīng)。通過累積下排序（SUCRA）分析可能的最佳治療措施。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 根據(jù)既定檢索策略，共檢索出6 135篇文獻，經(jīng)查重、閱讀文題與摘要，結(jié)合納入和排除標準，共納入73篇文獻（見圖1）［5-40］，5 638例慢性腎衰竭患者，其中觀察組2 839例、對照組2 799例，年齡16～88歲。干預(yù)措施包括18種中藥注射液（腎康、參芎、阿魏酸鈉、丹紅、銀杏達莫、丹參、川芎嗪、黃芪、三七、丹參川芎嗪、血必凈、參麥、疏血通、燈盞細辛、參附、丹參酮、舒血寧、丹參多酚注射液），對照組包括單純西醫(yī)治療和前列腺素E1注射液，治療療程2～4周，見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻質(zhì)量評價 所有研究均提及隨機分配，但僅14篇文獻描述隨機序列產(chǎn)生的方法，所有文獻基線均具有可比性；所有文獻均未提及分配隱藏方案的實施；3篇文獻采用盲法，但未描述盲法的具體實施過程；1篇文獻描述退出病例數(shù)目及理由。所有納入文獻方法學(xué)質(zhì)量偏低，Jadad 量表均≤3，見表1。

表1 納入研究特征

2.3 中藥注射劑對慢性腎衰竭血肌酐水平影響的網(wǎng)絡(luò)Meta 分析 所有73項研究均比較了觀察組與對照組血肌酐水平變化，不一致性檢測P=0.82，提示直接比較與間接比較結(jié)果一致，采用一致性模型合并分析。網(wǎng)絡(luò)Meta 分析提示腎康、參芎、丹紅、銀杏達莫、丹參、川芎嗪、黃芪、三七、丹參川芎嗪、血必凈、參麥、疏血通、燈盞細辛注射液（MD=-50.80～-98.13）以及前列腺素E1注射液觀察組（MD=-64.33，95%CI=-104.45～-24.21）血肌酐水平均顯著低于單純西醫(yī)觀察組，提示中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療對慢性腎衰竭的療效優(yōu)于單純西醫(yī)干預(yù)。然而與前列腺素E1組比較，所有中藥注射劑觀察組血肌酐水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。SCURA 治療措施排序結(jié)果提示，丹參川芎嗪（26.8%）、參麥（20.8%）、丹紅（15.0%）、三七注射液（13.9%）可能為慢性腎衰竭的最佳干預(yù)措施，見表2。

表2 中藥注射劑治療慢性腎衰竭療效排序

考慮納入研究中存在較多干預(yù)措施僅為單次比較，排除這18項研究后對剩余57項研究包括11種中藥注射劑以及前列腺素E1與對照組比較，結(jié)果表明腎康、參芎、丹紅、銀杏達莫、川芎嗪、黃芪、三七、丹參、血必凈、燈盞細辛（MD=-47.03～-114.60）、前列腺素E1注射液（MD=-79.30，95%CI=-149.52～-9.09）聯(lián)合治療較單純西醫(yī)治療均可降低慢性腎衰竭患者血肌酐水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而與前列腺素E1組比較，所有中藥注射劑均未顯示療效優(yōu)越性，見圖2。SCURA 治療措施排序結(jié)果同樣提示三七（51.2%）、丹紅注射液（19.0%）可能為最佳治療方案，見表2。

圖2 中藥注射劑對慢性腎衰竭患者血肌酐影響的網(wǎng)絡(luò)Meta 分析

2.4 中藥注射劑對慢性腎衰竭患者肌酐清除率影響的Meta分析 26項研究報道了內(nèi)生肌酐清除率（CCr）的變化，干預(yù)措施包括腎康、三七、血必凈、丹參、參麥、疏血通、丹參川芎嗪、參附、黃芪、丹紅、丹參多酚以及前列腺素E1，網(wǎng)絡(luò)Meta 分析提示與單純西醫(yī)治療比較，腎康注射液可提高慢性腎衰竭患者的CCr 水平（MD=5.03，95% CI=0.20 -9.85），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。所有中藥注射劑與前列腺素E1比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3。SCURA 干預(yù)措施排序為參麥（27.8%）、丹 紅（20.4%）、三七注射液（11.9%）可能為最佳治療措施，見表2。

圖3 中藥注射劑對慢性腎衰竭患者肌酐清除率影響的網(wǎng)絡(luò)Meta 分析

2.5 中藥注射劑治療慢性腎衰竭不良反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)Meta 分析 32項研究報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要為輕度的胃腸道不適、皮疹以及局部靜脈反應(yīng)，未發(fā)生重大不良事件，分析總不良反應(yīng)發(fā)生率，不一致性檢測P=0.96，網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果表明中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率聯(lián)合治療與西醫(yī)治療相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.6 發(fā)表偏倚分析 對主要結(jié)局指標血肌酐水平繪制漏斗圖呈不對稱分布，提示納入研究存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚（見圖4）。

圖4 中藥注射劑治療慢性腎衰竭療效漏斗圖

3 討論

目前慢性腎功能衰竭現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療方法主要包括優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、營養(yǎng)治療、控制血壓、維持酸堿及電解質(zhì)平衡等對癥處理，由于腎小球硬化、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化，已失去積極免疫抑制治療的意義，因此疾病逐步向尿毒癥進展。中藥注射液為臨床治療慢性腎衰竭的常用治療措施，網(wǎng)絡(luò)Meta 分析結(jié)果表明腎康、參芎、丹紅、銀杏達莫、丹參、川芎嗪、黃芪、三七、丹參川芎嗪、血必凈、參麥、疏血通、燈盞細辛等中藥注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可降低慢性腎衰竭患者血肌酐水平（MD=-50.80～-98.13），腎康注射液聯(lián)合治療可提高慢性腎衰患者肌酐清除率（MD=5.03，95%CI=0.20 -9.85），且中藥注射液未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，其中三七注射液以及丹紅注射液可能為最佳治療措施?，F(xiàn)代中醫(yī)認為慢性腎衰的主要病機一則為虛、二則為瘀［41］，結(jié)果表明中藥注射劑的主要藥物以補腎及活血化瘀為主，此外，諸多中藥有效成分如三七總皂苷等可降低腎組織纖維連接蛋白表達發(fā)揮抗纖維化作用［42］。

本研究存在一定局限。首先，納入研究方法學(xué)質(zhì)量低，盡管所有研究均為RCT 設(shè)計，但多數(shù)未描述具體隨機序列的產(chǎn)生方法以及分配隱藏的實施方案，亦未實施盲法；其次，本研究共涉及18種中藥注射劑的網(wǎng)絡(luò)對比分析，但部分藥物僅為單篇文獻數(shù)據(jù)支撐，部分研究樣本量偏小，漏斗圖也呈不對稱分布，可能影響本研究結(jié)論的推廣。這些局限是國內(nèi)臨床研究存在的普遍問題，因此需要設(shè)計合理、實施嚴謹?shù)拇髽颖?、多中心RCT 研究以驗證本文結(jié)論。

本研究表明中藥注射劑尤其三七、丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可改善慢性腎衰竭患者腎功能，療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，因此基于現(xiàn)有臨床研究結(jié)果，仍推薦使用中藥注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療以改善慢性腎衰竭患者預(yù)后，藥物首選活血化瘀制劑，如丹參、紅花、三七等，治療療程2～4周。