輕型缺血性卒中患者靜脈溶栓的療效分析

黃翚 陳浩揚 楊勇 李澤 潘小平 歐陽櫻君 鄧偉華

對于輕型缺血性卒中的定義尚未統(tǒng)一，在高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南中，將其定義為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分≤5分[1]。超急性期腦梗死患者采用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓是改善急性缺血性卒中結(jié)局最有效的藥物治療手段[2]。有研究報道，使用rt-PA后可增加出血風險，對于NIHSS評分<5分患者采取靜脈溶栓的獲益并不顯著[3]，甚至提出輕型缺血性卒中是rt-PA靜脈溶栓的相對禁忌證[4]。但也有研究顯示，未行靜脈溶栓治療的輕型缺血性卒中及逐漸好轉(zhuǎn)的缺血性卒中患者的預后不良發(fā)生率為28.5%[2]。Leira等[5]對未接受靜脈溶栓治療的194例輕型缺血性卒中患者進行隨訪觀察，其90 d預后不良發(fā)生率為32.0%。越來越多的研究表明，超急性期輕型腦梗死患者接受rt-PA治療的獲益大于風險[6-7]。因此，本研究擬探討輕型缺血性卒中患者接受rt-PA溶栓治療的效果及安全性，為該類患者的治療選擇提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性連續(xù)納入2016年4月至2018年1月廣州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科急性輕型腦梗死住院患者117例，其中男76例，女41例；年齡39～87歲，平均(67±11)歲；NIHSS評分0～5分，中位評分3(2，4)分。急性腦梗死的診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》標準[4]，并經(jīng)頭部CT和(或)MRI證實。根據(jù)是否行rt-PA靜脈溶栓治療，將117例患者分為靜脈溶栓組(64例)和非靜脈溶栓組(53例)。靜脈溶栓組男41例，女23例；年齡39～87歲，平均(65±12)歲；NIHSS評分0～5分，中位評分3(2，4)分。非靜脈溶栓組男35例，女18例；年齡49～85歲，平均(69±9)歲；NIHSS評分0～5分，中位評分2(2，4)分。兩組患者性別、年齡、NIHSS評分的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)廣州市第一人民醫(yī)院倫理委員會審批通過(K2016-087-01)，患者或其家屬于靜脈溶栓前簽署了知情同意書。

1.2 納入及排除標準

納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)符合急性腦梗死診斷標準，并經(jīng)影像學證實；(3)發(fā)病<4.5 h[4]；(4)NIHSS評分≤5分；(5)臨床及影像學資料完整；(6)符合靜脈溶栓適應證，無絕對禁忌證者納入靜脈溶栓組，同一時期因家屬意愿或有溶栓禁忌證者納入非靜脈溶栓組。排除標準：(1)顱內(nèi)出血或既往有顱內(nèi)出血病史，顱內(nèi)腫瘤；(2)血糖<2.7 mmol/L或>22.2 mmol/L，血小板計數(shù)<100×109/L；(3)既往發(fā)生卒中且NIHSS評分>5分，經(jīng)治療遺留后遺癥，此次發(fā)病前改良Rankin量表(mRS)評分>2分；(4)有嚴重心、肝、腎臟及血液系統(tǒng)疾?。?5)血壓≤120/70 mmHg，臨床表現(xiàn)支持低灌注。

1.3 研究方法

(1)記錄兩組患者基線及臨床資料，并比較其差異。基線資料包括年齡、性別、心腦血管病一般危險因素(高血壓病、高脂血癥、糖尿病、心房顫動病史、煙酒史)；臨床資料包括入院時NIHSS評分、起病至溶栓時間、致殘性卒中癥狀。(2)對兩組患者治療后24 h、7 d、90 d的神經(jīng)功能進行評價，包括NIHSS評分和(或)mRS評分。(3)記錄治療后影像學檢查結(jié)果及不良事件發(fā)生率。

1.4 評價方法及標準

高血壓病定義為既往有高血壓史，目前正在服用抗高血壓藥，或在未用抗高血壓藥的情況下，非同日3次測量血壓顯示收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg[8]。糖尿病定義為有糖尿病史，或空腹血糖≥7.0 mmol/L或2 h血糖≥11.1 mmol/L[9]。高脂血癥定義為既往有高脂血癥史或入院檢查血脂水平異常[10]。吸煙史定義為吸煙≥10支/d，持續(xù)3年以上[11]；飲酒史定義為飲酒精含量≥20 g/d，持續(xù)3年以上[11]。

發(fā)病至溶栓時間指從患者出現(xiàn)卒中臨床癥狀至靜脈溶栓藥物開始使用的時間間隔[12]。顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化定義為患者溶栓后24 h(或臨床癥狀惡化時)復查頭部CT提示腦出血征象。癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化定義為溶栓后24 h(或臨床癥狀明顯惡化時)復查頭部CT提示腦出血，并伴有臨床癥狀惡化，即：(1)NIHSS評分突然增加>4分；(2)NIHSS評分中單項增加>2分；(3)病情惡化致氣管插管、去骨瓣減壓術(shù)、腦室外引流術(shù)等；(4)病情惡化不能用顱內(nèi)出血以外的原因解釋[12]。

致殘性卒中參照文獻[13]標準，符合下述任何一項為致殘性卒中：(1)完全偏盲，NIHSS評分第3項≥2分；(2)重度失語癥，NIHSS評分第9項≥2分；(3)視覺或感覺減退，NIHSS評分第11項≥1分；(4)肢體無力不能持續(xù)抵抗重力，NIHSS評分第6項或第7項≥2分；(5)患者和治療醫(yī)師認為有潛在致殘風險，需進行臨床診斷。

1.5 治療方法

靜脈溶栓治療及缺血性卒中二級預防治療參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]。應用阿替普酶(20 mg/支，商品名：愛通立，批號：802163，德國勃林格英格翰藥業(yè)有限公司)，按0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，最初10%在1 min內(nèi)靜脈推注，剩余量在1 h內(nèi)靜脈滴注完成，并常規(guī)監(jiān)測神經(jīng)功能、生命體征等變化情況。若在溶栓過程中出現(xiàn)神經(jīng)癥狀加重則立即暫停靜脈溶栓并行頭部CT檢查，以排除腦出血。溶栓后24 h復查頭部CT，排除腦出血后給予缺血性卒中二級預防治療，即NIHSS≤3分者給予阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg口服，連續(xù)用藥21 d后，改用阿司匹林100 mg口服；對于NIHSS>3分者，給予阿司匹林100 mg口服抗血小板聚集藥物治療?？寡“寰奂幬锏姆N類、劑量及療程參考CYP2C19基因分型予以調(diào)整[14]。對于顱內(nèi)、顱外大血管狹窄率≥50%的患者則由介入小組討論并決定進一步血管內(nèi)治療。

1.6 影像學評估方法

由兩名有經(jīng)驗的神經(jīng)影像診斷醫(yī)師共同閱片對大血管狹窄及腦出血事件進行判讀，如有對判讀結(jié)果不一致時，則由第三位副主任醫(yī)師級別以上的神經(jīng)影像醫(yī)師閱片評價?；颊哂陟o脈溶栓后或拒絕溶栓后立即行頭部CT檢查，包括CT血管成像(CTA)聯(lián)合CT灌注成像(CT perfusion，CTP)，對于不能完成CT檢查者則在起病7 d內(nèi)完善頭部MRI檢查。

CT檢查采用320排螺旋CT(Aquilion ONETSX-301A，日本東芝)；MRI檢查采用1.5 T MR掃描機(Achieva 1.5 T，荷蘭飛利浦公司)，包括T1、T2、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(FLAIR)、擴散加權(quán)成像(DWI)序列及頭部MR血管成像(MRA)。本研究中顱內(nèi)、外大血管狹窄評價方法采用文獻[15]標準，狹窄程度<50%為輕度狹窄，50%～70%為中度狹窄，71%～99%為重度狹窄，狹窄程度>99%為完全閉塞。

1.7 療效及安全性評價

分別于治療后24 h、7 d和90 d對兩組患者進行臨床神經(jīng)功能評價。NIHSS評分為0～30，0分為神經(jīng)功能正常，評分越低表示神經(jīng)功能受損程度越輕[13]。90 d mRS評分0～2分表示預后良好，3～6分表示預后不良，其中6分代表死亡[13]。觀察并比較兩組患者總出血事件(包括腦出血轉(zhuǎn)化及其他部位出血)、死亡及預后良好率。

1.8 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組患者男性、腦梗死相關(guān)危險因素(高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、煙酒史)、致殘性卒中癥狀以及年齡、入院時NIHSS評分等一般資料的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。靜脈溶栓組患者起病至溶栓時間為75～260 min，中位時間為161.5(129.5，185.0) min。

2.2 療效及安全性比較

兩組患者治療后24 h、7 d NIHSS評分的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；靜脈溶栓組90 d預后良好者53例，其中伴致殘性卒中癥狀者預后良好占比為9/10，伴非致殘性卒中癥狀者預后良好率為81.5%(44/54)，二者預后良好比例的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.512)；非靜脈溶栓組90 d預后良好者35例，其中伴致殘性卒中癥狀者預后良好占比為8/12，伴非致殘性卒中癥狀者預后良好率為65.9%(27/41)，二者預后良好比例的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.413)。靜脈溶栓組90 d預后良好率高于非靜脈溶栓組，組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。靜脈溶栓組在治療期間發(fā)生腦出血轉(zhuǎn)化2例，其他部位出血而中止抗血小板聚集治療1例，溶栓后橋接腦血管取栓術(shù)并發(fā)顱內(nèi)出血，最終死亡1例；非靜脈溶栓組治療期間未發(fā)生出血及死亡事件，兩組總出血事件發(fā)生率及病死率的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表2。在介入治療方面，靜脈溶栓組有3例患者在溶栓后出現(xiàn)癥狀加重，行橋接機械取栓治療，其中2例患者溶栓前均評估為非致殘性卒中，1例頸動脈狹窄患者在住院期間行頸動脈支架置入術(shù)。非靜脈溶栓組中擇期行頸動脈支架置入術(shù)及右側(cè)大腦中動脈M1段支架置入術(shù)者各1例。

表1 兩組發(fā)病<4.5 h的急性輕型腦梗死患者一般資料比較

注：NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；a為χ2值，b為t值，c為Z值

表2 兩組發(fā)病<4.5 h的急性輕型腦梗死患者療效和不良事件發(fā)生率比較

注：NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；a為Z值，b為χ2值，c為Fisher確切概率法；“-”表示無數(shù)據(jù)

2.3 治療后大動脈狹窄的影像學評價結(jié)果

靜脈溶栓組顱內(nèi)外大血管狹窄患者17例，其中12例為顱內(nèi)段血管狹窄(包括頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、大腦中動脈M1段及基底動脈)，5例為頸內(nèi)動脈顱外段狹窄；非靜脈溶栓組顱內(nèi)外大血管狹窄患者 11例，其中8例為顱內(nèi)段血管狹窄，3例為頸內(nèi)動脈顱外段狹窄。兩組患者顱內(nèi)大血管狹窄發(fā)生率、顱外大血管發(fā)生率及總狹窄率的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組發(fā)病<4.5 h的急性輕型腦梗死患者顱內(nèi)外大血管狹窄率比較[例(%)]

3 討論

越來越多的研究表明，超急性期輕型腦梗死患者使用rt-PA溶栓治療安全有效[16-18]。Choi等[19]對5個中心共368例急性腦梗死患者(NIHSS≤5分)治療90 d mRS評分及出血風險進行研究，該研究分為靜脈溶栓組(144例)與非溶栓治療組(224例)，結(jié)果表明，超急性期輕型腦梗死患者接受靜脈溶栓治療較不接受靜脈溶栓治療者更有優(yōu)勢，可在3個月時達到良好預后，在靜脈溶栓患者中僅增加了少數(shù)癥狀性顱內(nèi)出血，但與非溶栓治療組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。多項研究提示，靜脈溶栓的顱內(nèi)出血發(fā)生率為1%～5%[20-21]。Rajajee等[22]的研究結(jié)果表明，NIHSS評分≤5 分與>5 分患者癥狀性顱內(nèi)出血率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究結(jié)果顯示，輕型缺血性卒中患者在超急性期行靜脈溶栓治療較非靜脈溶栓組患者可增加90 d預后良好率(82.8%比66.0%，P=0.036)，而在不良事件與不良反應方面，靜脈溶栓的出血事件與非靜脈溶栓患者的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與上述文獻報道結(jié)果一致。因此，對于符合適應證的輕型缺血性卒中患者，可嘗試應用靜脈溶栓治療。

由于缺乏大型多中心臨床研究結(jié)果證實輕型缺血性卒中患者急性期血管內(nèi)介入治療的有效性與安全性，目前對該類患者的治療仍以藥物為主。2015年頒布的《中國急性缺血性腦卒中早期血管內(nèi)介入診療指南》對輕型缺血性卒中患者急性期的血管內(nèi)介入治療僅為Ⅲ級推薦，C級證據(jù)[23]。有研究表明，在低NIHSS評分患者中仍有部分患者存在近端大血管狹窄甚至閉塞，其臨床惡化與不良結(jié)局風險仍較高[24-25]。本研究結(jié)果顯示，靜脈溶栓組患者在溶栓后有17例(26.6%)患者存在近端大血管狹窄，其中12例為顱內(nèi)段血管狹窄(包括頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、大腦中動脈M1段及基底動脈)，5例為頸內(nèi)動脈顱外段狹窄；非靜脈溶栓組在入院7 d內(nèi)有11例患者存在近端大血管病變。兩組總體大血管狹窄率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。輕型卒中無論伴或不伴致殘性卒中癥狀，其早期NIHSS評分低并不表示病情穩(wěn)定，本研究中有個別患者出現(xiàn)了癥狀進展情況。本研究表明，輕型缺血性卒中靜脈溶栓總體上是獲益的，而伴或不伴致殘性卒中癥狀者90 d預后良好比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

綜上所述，無論伴或不伴致殘性卒中癥狀，對于符合適應證的輕型缺血性卒中患者可使用靜脈溶栓治療。本研究為單中心回顧性分析，總體樣本較少，結(jié)論有待于進一步驗證。