助孕湯對反復胚胎移植失敗患者超聲指標及凍融胚胎移植妊娠率的影響*

陳曉菲 丁彩飛 王晨曄 江雪娟 俞 佳

浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 浙江 杭州310003

目前，雖然體外受精-胚胎移植（IVF-ET）技術(shù)給很多的不孕癥患者帶來了福音，但其較低的妊娠率仍無法達到患者的高預期，其中反復胚胎移植失?。≧IF）是臨床妊娠率較低的關(guān)鍵原因[1]。筆者于2018年1月～2019年3月應用助孕湯治療RIF 患者，并對超聲指標進行檢測，探討助孕湯對子宮內(nèi)膜容受性影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院生殖醫(yī)學科門診RIF 患者115例（經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均知情且簽訂知情同意書），所有病例均符合歐洲著床前遺傳學診斷(PGD)協(xié)會的指南診斷標準[2]：即3次及以上優(yōu)質(zhì)胚胎移植經(jīng)歷或多次移植胚胎數(shù)超過10枚仍未臨床妊娠成功的即判定為RIF。年齡25～45歲，平均33.28±3.75歲，按就診順序隨機分為觀察組和對照組。其中對照組55例，胚胎移植失敗次數(shù)3.34±0.71次，年齡33.08±3.27歲；觀察組60例，胚胎移植次數(shù)3.48±0.65次，年齡34.48±3.42歲。兩組資料比較，無顯著性差異（P＞0.05）。

1.2 納入標準：①胚胎移植經(jīng)歷≥3次或多次移植胚胎數(shù)≥10枚但仍未能獲得臨床妊娠；②年齡25～45歲，仍有凍存胚胎，擬3個月經(jīng)周期后再次行胚胎移植術(shù)者；③選擇我科初診病人，近3個月內(nèi)未服用過激素類藥物及中藥；④自愿參加本研究，可連續(xù)、規(guī)律服藥3個月經(jīng)周期，已簽署知情同意書者。

1.3 排除標準：①子宮解剖結(jié)構(gòu)異常；②合并其他婦科疾病，如子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連、良惡性腫瘤等；③內(nèi)科疾病：如糖尿病、心臟病、甲狀腺功能異常、高血壓、肝腎功能異常等；④夫妻雙方染色體異常；⑤依從性差，不配合治療，不按醫(yī)囑服藥，無法完成觀察指標登記者。

1.4 治療方法：分述如下。

1.4.1 對照組：月經(jīng)周期第5天開始服用補佳樂（戊酸雌二醇片：規(guī)格1mg，進口藥品注冊證號：H20160679，生產(chǎn)企業(yè)：DELPHARM Lille S.A.S），1mg/日，口服，排卵后第2天開始加服達芙通（地屈孕酮：規(guī)格10mg，進口藥品注冊證號：H20130110，生產(chǎn)企業(yè)：Abbott Healthcare Products B.V.），10mg/次，2次/日。10天后停達芙通及補佳樂，月經(jīng)來潮后繼續(xù)上述施藥方案。連續(xù)服用3個月經(jīng)周期。

1.4.2 觀察組：在對照組基礎(chǔ)上，于月經(jīng)周期第12天加用助孕湯（炒當歸、菟絲子、制首烏、山茱萸、女貞子、枸杞子、旱蓮草各12g，太子參、黃芪各30g，槲寄生、熟地黃、炒續(xù)斷、生地黃各15g，仙靈脾9g，補骨脂、葫蘆巴、甘草各10g）。每日1劑，水煎服，早晚分服。每周期連續(xù)服藥14天。療程為3個月經(jīng)周期。

1.5 觀察指標：①子宮內(nèi)膜厚度：分別于第1個月經(jīng)周期及移植當月月經(jīng)周期第14天測量兩組所有患者冠狀面子宮內(nèi)膜厚度。②子宮內(nèi)膜類型：根據(jù)Gonen 的子宮內(nèi)膜分類標準[3]，分別于第1個月經(jīng)周期及移植當月月經(jīng)周期第14天測量兩組所有患者子宮內(nèi)膜類型。③血流參數(shù)：主要為排卵后3～7天兩組所有患者子宮內(nèi)膜螺旋動脈搏動指數(shù)(PI)及阻力指數(shù)(RI)。分別于第1個月經(jīng)周期及移植前1個月排卵后3～7天測量。④妊娠情況統(tǒng)計：臨床妊娠、異位妊娠、生化妊娠、自然流產(chǎn)。⑤凍融胚胎移植后10天血清人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、孕酮（P）、雌二醇（E2）。

1.6 統(tǒng)計學方法：采用SPSS 22.0軟件按統(tǒng)計資料不同進行統(tǒng)計分析。全部采用±s表達計量資料，符合正態(tài)分布的用t檢驗(采用檢驗水準為0.05，組間進行方差齊性檢驗，當方差不齊時，進行校正的t檢驗)，不符合正態(tài)分布用Friedman 秩和檢驗；計數(shù)資料和率的比較用卡方檢驗，率的兩兩之間比較采用分割卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后子宮內(nèi)膜類型、厚度比較：見表1。

2.2 兩組治療前后子宮動脈血流參數(shù)RI、PI 比較：見表2。

表1 兩組治療前后子宮內(nèi)膜類型、厚度比較(±s)

表1 兩組治療前后子宮內(nèi)膜類型、厚度比較(±s)

組別對照組（55例）觀察組（60例）時間治療前治療后治療前治療后各型子宮內(nèi)膜類型例數(shù)（例）A型15182224B型25242526C型15131310子宮內(nèi)膜厚度（mm）8.85±3.098.86±2.578.73±3.149.77±1.67#*

表2 兩組治療前后子宮動脈血流參數(shù)RI、PI比較(±s)

表2 兩組治療前后子宮動脈血流參數(shù)RI、PI比較(±s)

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05。

組別對照組觀察組例數(shù)5560時間治療前治療后治療前治療后PI 2.44±0.472.36±0.482.48±1.951.56±0.93#*RI 0.83±0.100.80±0.110.81±0.120.77±0.12

2.3 兩組患者妊娠情況比較：見表3。

表3 兩組患者妊娠情況比較[n(%)]

2.4 兩組臨床妊娠患者胚胎移植后10天血清β-HCG、P、E2比較：兩組均無顯著性差異（P＞0.05）。詳見表4。

表4 兩組臨床妊娠患者胚胎移植后10天血清β-HCG、P、E2比較(±s)

表4 兩組臨床妊娠患者胚胎移植后10天血清β-HCG、P、E2比較(±s)

組別對照組觀察組例數(shù)1426β-HCG（IU/L）69.21±5.6265.69±3.79P（ng/ml）27.21±1.8330.69±1.48E2（pg/ml）440.50±51.31433.46±37.65

3 討論

近二十年來輔助生殖技術(shù)每個胚胎的著床率在30%～40%，RIF的發(fā)生率為12%～34%[4]。有學者認為胚胎發(fā)育中mRNA 表達異常與胚胎停育密切相關(guān)[5]，但不少學者表示雌激素受體（ER）損害是導致自然流產(chǎn)的重要原因之一，也是RIF 的主要原因[6]，更有學者認為薄型子宮內(nèi)膜可致RIF，并研究發(fā)現(xiàn)其血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達較正常對照組低[7]。目前如何改善ER 也逐漸受到人們的關(guān)注。西醫(yī)改善ER 主要方法為增加子宮動脈血流、機械損傷子宮內(nèi)膜、宮腔灌注與ER相關(guān)細胞因子、藥物抑制宮縮方面，因其藥物使用限制及手術(shù)有創(chuàng)性等在一定程度上限制了臨床治療。

中醫(yī)學中無明確與RIF 相對應病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于“不孕癥”范疇。中醫(yī)學認為：腎精充，天癸旺，沖任通達，月經(jīng)應時而至，陰陽交媾，子宮攝受，溫煦育麟，故而有子。故應在排卵期及排卵后補腎溫陽，胞宮溫煦則易孕，宮寒則攝受無力。本研究采用名老中醫(yī)鮑嚴鐘的經(jīng)驗方——助孕湯，研究結(jié)果表明該方可顯著改善子宮血供，增加子宮內(nèi)膜厚度，從而提高臨床妊娠率。該方主要功效為滋腎溫陽、益血調(diào)沖，適用于精血匱乏，卵泡發(fā)育困難及腎陽不充，鼓動乏力，卵泡難以排出者。方中重用溫腎益精之品，葫蘆巴、制首烏益腎溫陽，促進排卵；槲寄生、炒續(xù)斷、仙靈脾、菟絲子益腎健脾強腰；黃芪、太子參益氣健脾固腎；當歸、熟地黃補腎養(yǎng)血活血，以滋胞宮，增加子宮內(nèi)膜血流灌注；枸杞子、女貞子滋補肝腎。

綜上所述，RIF 的病因復雜多樣，其中子宮內(nèi)膜容受性損害與RIF的發(fā)生密切相關(guān)。助孕湯可一定程度上改善子宮內(nèi)膜容受性，從而提高臨床妊娠率，為RIF 患者尋求了有效、安全的提高妊娠率的治療方法。