生命可以承受低氧
2019-11-20 22:22:12張?zhí)锟?/span>
百科知識 2019年23期
張?zhí)锟?/p>
2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了美國人威廉·凱林、英國人彼得·拉特克利夫和美國人格雷格·塞門扎，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何感知氧氣和適應(yīng)氧氣供應(yīng)。
拉斯克獎被認(rèn)為是諾貝爾獎的風(fēng)向標(biāo)。2016年，拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎就授予了“人與動物對氧氣含量的細(xì)胞感知機(jī)制”這一研究結(jié)果，獲獎?wù)哒巧鲜鋈恕?h3>低氧條件下的“開關(guān)”
人體細(xì)胞以血液中的葡萄糖、脂肪酸和蛋白質(zhì)（氨基酸）為原料，可以生產(chǎn)出三磷酸腺苷（ATP），以供能量之需。細(xì)胞產(chǎn)生ATP主要有兩種方式：需要氧氣的氧化磷酸化和不需氧氣的糖酵解。
不需氧氣的糖酵解產(chǎn)生ATP的效率極為低下，難以長時(shí)間為細(xì)胞供能，因此需要氧氣的氧化磷酸化就成為細(xì)胞最基本的能量代謝模式。人體的主要器官，如大腦、心臟和肌肉就主要依靠細(xì)胞有氧代謝產(chǎn)生能量。
細(xì)胞的有氧代謝首先需要細(xì)胞感受和適應(yīng)氧氣，而這個(gè)信號系統(tǒng)直到20世紀(jì)末人們才開始逐步了解。這一機(jī)制的主要源頭在于促紅細(xì)胞生成素（EPO，簡稱促紅素）蛋白。促紅素是血液中的激素，胚胎期在肝臟產(chǎn)生，成年后轉(zhuǎn)移到腎臟產(chǎn)生。血液中的促紅素能作用于骨髓中的紅細(xì)胞祖細(xì)胞，刺激這種細(xì)胞產(chǎn)生更多紅細(xì)胞。尿毒癥患者腎臟合成促紅素的能力下降，就會發(fā)生嚴(yán)重貧血，只能通過輸血治療。
當(dāng)機(jī)體氧氣缺乏時(shí)，腎臟會分泌促紅素刺激骨髓生成新的紅細(xì)胞，生長出新的血管，以此提高血液運(yùn)輸氧氣的能力。塞門扎、凱林和拉特克利夫共同發(fā)現(xiàn)了在低氧條件下的這種機(jī)制，源頭在于一個(gè)“開關(guān)”，即低氧誘導(dǎo)因子（HIF）。
HIF可以控制促紅素的表達(dá)水平，如果將HIF的DNA片段插入某一基因旁邊，該基因會被低氧條件誘導(dǎo)表達(dá)。1995年，塞門扎和博士后王廣良純化了HIF-1，并發(fā)現(xiàn)其包含兩個(gè)蛋白（二聚體蛋白）：HIF-1α和HIF-1β，并證實(shí)了HIF-1是通過紅細(xì)胞和血管新生介導(dǎo)了機(jī)體在低氧條件下的適應(yīng)性反應(yīng)。
HIF是一種轉(zhuǎn)錄因子，由于在低氧條件下能發(fā)揮轉(zhuǎn)錄促紅素基因的作用，因此被命名為低氧誘導(dǎo)因子。隨著研究的深入，今天研究人員發(fā)現(xiàn)人體中共有3種HIF-α（HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α）以及2種HIF-β（HIF-1β和HIF-2β），它們采用不同組合可形成多種異源二聚體，從而使低氧應(yīng)答機(jī)制更加多樣化。
找到和發(fā)現(xiàn)了低氧誘導(dǎo)因子誘導(dǎo)蛋白，還得知道它的結(jié)構(gòu)，才有可能了解其性質(zhì)和作用原理。塞門扎等人結(jié)合其他研究人員的研究，進(jìn)一步認(rèn)識到，低氧誘導(dǎo)因子中的HIF-1β就是之前另一位研究人員發(fā)現(xiàn)并被命名的芳香烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)子ARNT，不過HIF-1α沒有在過去的基因庫中發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)構(gòu)。隨后塞門扎等人利用低氧細(xì)胞互補(bǔ)DNA（cDNA，在體外經(jīng)過逆轉(zhuǎn)錄后與RNA互補(bǔ)的DNA鏈）文庫，克隆了HIF-1α的cDNA。
由此，低氧誘導(dǎo)因子異源二聚體蛋白的構(gòu)成得到了充分認(rèn)知，對后續(xù)的性質(zhì)和功能研究奠定了基礎(chǔ)。
低氧誘導(dǎo)因子如何“感受”低氧
塞門扎等人在1996年又有了新的發(fā)現(xiàn)，HIF-1α也能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成因子（VEGF）的基因表達(dá)，后者是負(fù)責(zé)血管生成的分子。而且，只有HIF-1α蛋白能感受低氧狀態(tài)，HIF-1β與氧無關(guān)。
這個(gè)發(fā)現(xiàn)的重要性在于，血管生成和紅細(xì)胞生成都與缺氧反應(yīng)有關(guān)，分別代表了兩個(gè)缺氧反應(yīng)的重要類型，因此，HIF-1可能是細(xì)胞感受低氧的中樞，即中心分子。當(dāng)然，這只是一個(gè)假說，需要研究來證實(shí)。
塞門扎等人敲除轉(zhuǎn)基因小鼠HIF-1，以觀察這一基因的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠在血管發(fā)育和氧依賴基因表達(dá)上存在嚴(yán)重缺陷，子宮內(nèi)發(fā)育期就發(fā)生早死。這說明HIF-1基因缺失，會讓生物無法正確感知和利用氧氣，從而損害器官，甚至造成死亡。
此后，拉特克利夫和凱林發(fā)現(xiàn)了HIF-1的降解機(jī)制。HIF-1的水平受氧氣含量影響，在高氧狀態(tài)下，HIF-1被修飾，從而被降解；在低氧狀態(tài)下，HIF-1不被修飾，不會被降解。在低氧條件下不被降解的HIF-1能通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)一些與低氧相關(guān)的基因表達(dá)，最典型的就是促紅素基因表達(dá)，使得促紅素生成增加，從而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成因子增加，再促進(jìn)紅細(xì)胞生成和血管生成。
早在1993年，拉特克利夫團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn)，生物體的許多細(xì)胞都有感受低氧的能力，并認(rèn)定HIF-1是一個(gè)感受低氧的共同分子。1994年，拉特克利夫又發(fā)現(xiàn)，糖酵解酶也受到低氧反應(yīng)的調(diào)節(jié)，這進(jìn)一步證明低氧誘導(dǎo)因子能廣泛調(diào)節(jié)多種細(xì)胞對低氧的反應(yīng)。事實(shí)上，糖酵解也是細(xì)胞對低氧的反應(yīng)之一，但是，這種反應(yīng)是快速低氧反應(yīng)，而紅細(xì)胞生成和血管生成屬于長期低氧反應(yīng)。因此，從時(shí)間的長短上看，低氧誘導(dǎo)因子既負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)長期低氧反應(yīng)，也能調(diào)節(jié)急性低氧反應(yīng)。這正是低氧誘導(dǎo)因子是一個(gè)感受低氧的共同分子的有力證據(jù)。
這個(gè)發(fā)現(xiàn)也打破了過去一直存在的一種理論，即只有少數(shù)細(xì)胞才能感受氧氣，尤其是低氧，例如頸動脈體和主動脈體中存在感受血液中氧氣濃度的化學(xué)感受器，只要血液中的氧氣含量不足，就會通過神經(jīng)反射調(diào)節(jié)呼吸頻率和血壓，以保障身體的氧氣供應(yīng)。
“死亡標(biāo)簽”的作用
不同于塞門扎和拉特克利夫，凱林是從治療病人中發(fā)現(xiàn)低氧反應(yīng)對疾病治療的作用的。在美國約翰·霍普金斯醫(yī)院當(dāng)臨床實(shí)習(xí)醫(yī)生時(shí)，凱林就知道某些腎臟腫瘤能促進(jìn)血管形成，同時(shí)一些腫瘤細(xì)胞會失去一種抑癌基因VHL，但是并不知道其中原因。
凱林是從治療和觀察馮·希佩爾-林道疾?。╒HL）獲得啟示的。德國眼科醫(yī)生馮·希佩爾于1904年發(fā)現(xiàn)一種眼血管瘤，瑞典病理學(xué)家林道于1927年也發(fā)現(xiàn)了一種小腦和脊髓血管瘤，實(shí)際上兩者是同一種疾病，因此后來統(tǒng)一命名為VHL。
VHL是一種遺傳病，特點(diǎn)是，病人表現(xiàn)為血管瘤、血管母細(xì)胞瘤和腎癌疾病時(shí)，體內(nèi)同時(shí)伴有大量的VEGF和EPO，這提示，VHL與低氧有某種關(guān)聯(lián)。由于凱林團(tuán)隊(duì)建有實(shí)驗(yàn)室，可以同時(shí)在臨床和實(shí)驗(yàn)室觀察和研究疾病。
1996年，凱林團(tuán)隊(duì)對VHL突變細(xì)胞和VHL正常細(xì)胞進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)突變細(xì)胞即使氧含量正常也會誘導(dǎo)VEGF等低氧基因大量表達(dá)，但是正常細(xì)胞和糾正VHL突變后，VEGF等低氧基因就不會表達(dá)。深層的原因是，VHL突變使得正常情況不應(yīng)存在的HIF-1α保留下來，說明VHL能控制HIF-1α蛋白的生存或死亡。
在凱林團(tuán)隊(duì)對VHL和HIF-1α之間的關(guān)系感興趣并進(jìn)入深入研究之時(shí)，20世紀(jì)80年代末，拉特克利夫也開始關(guān)注EPO表達(dá)。在VHL和HIF-1α先后被發(fā)現(xiàn)之后，拉特克利夫也對二者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VHL蛋白是一種泛素連接酶，其功能是為HIF-1α添加泛素。
有意思的是，泛素被稱為“死亡標(biāo)簽”（這一發(fā)現(xiàn)獲得2004年諾貝爾化學(xué)獎），也被稱為垃圾分類標(biāo)簽。添加了泛素的HIF-1α?xí)唤到?，反之則不會降解而保留下來。由于VHL突變后喪失了把泛素添加到HIF-1α身上的能力，使得HIF-1α也保留了下來，并發(fā)揮作用。
不過，到了2001年，凱林團(tuán)隊(duì)和拉特克利夫團(tuán)隊(duì)才同時(shí)發(fā)現(xiàn)HIF-1α感知氧氣并產(chǎn)生穩(wěn)定性的機(jī)制。這就是一類羥化酶，它們可在氧參與情況下將HIF-1α進(jìn)行羥基化修飾，羥基化的HIF-1α被VHL進(jìn)一步泛素化修飾，最終被降解。
三位科學(xué)家對細(xì)胞感知氧氣和適應(yīng)氧氣過程發(fā)現(xiàn)的貢獻(xiàn)可以總結(jié)為：塞門扎發(fā)現(xiàn)，低氧時(shí)，HIF-1α不會被降解，從而促進(jìn)低氧靶基因表達(dá)，增加細(xì)胞適應(yīng)性；凱林和拉特克利夫發(fā)現(xiàn)，氧充足時(shí)，HIF-α?xí)涣u基化修飾，隨后被VHL泛素化而降解，無法誘導(dǎo)低氧基因表達(dá)。
從機(jī)理研究到藥物開發(fā)
細(xì)胞感知氧氣的機(jī)理是一個(gè)基礎(chǔ)研究結(jié)果，它在臨床治療疾病，或者研發(fā)藥物和疫苗上究竟有什么用呢？發(fā)現(xiàn)細(xì)胞感知氧氣的機(jī)理可以有多方面的作用，在腫瘤防治上就已經(jīng)體現(xiàn)出來。
凱林發(fā)現(xiàn)，腎癌患者的VHL基因往往會出現(xiàn)突變，這個(gè)突變又與細(xì)胞感受低氧有關(guān)，結(jié)果可導(dǎo)致人體內(nèi)產(chǎn)生過量的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF），它會促進(jìn)血管生成，從而有利于癌細(xì)胞生長。
現(xiàn)在，一些藥企已經(jīng)在利用這一原理，針對VEGF這個(gè)靶點(diǎn)研發(fā)新藥，而且一些新藥已經(jīng)在臨床上使用。美國食品與藥物監(jiān)督管理局（FDA）也已批準(zhǔn)了多種用于治療腎癌的VEGF抑制劑。
這類抗癌藥物主要是作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGF-VEGFRs），包括兩類：一類是單克隆抗體，另一類是小分子VEGFRs酪氨酸激酶抑制劑。
單克隆抗體類藥物包括：貝伐珠單抗（Bevacizumab）、雷莫盧單抗（Ramucirumab）等。而VEGFRs酪氨酸激酶抑制劑類藥物包括：索拉非尼（多吉美）、阿西替尼（英立達(dá)）、阿帕替尼（艾坦）、舒尼替尼（索坦）、瑞格非尼（拜萬戈）、凡德他尼、帕唑帕尼等。
腎癌是低氧效應(yīng)最明顯的一種腫瘤，VHL突變在腎癌中發(fā)生比例高達(dá)70%左右，其他腫瘤發(fā)生比例較低甚至缺乏。貝伐珠單抗是最早開發(fā)的VEGF抑制劑，可以抑制血管形成以降低癌細(xì)胞營養(yǎng)供應(yīng)，而最近開發(fā)的特異性HIF-2α拮抗劑PT2399，在細(xì)胞、動物和臨床實(shí)驗(yàn)中顯示出較好的治療效果。
當(dāng)然，隨著研究的深入，通過細(xì)胞感知氧氣的機(jī)理，還可以發(fā)現(xiàn)更多的治療疾病的方法和研發(fā)更多的藥物，甚至疫苗。
【責(zé)任編輯】龐？云
獲獎?wù)吆喗?/h3>
威廉·凱林1957年出生于紐約，獲得杜倫的杜克大學(xué)的醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，并在巴爾的摩的約翰·霍普金斯大學(xué)和波士頓的達(dá)納-法伯癌癥研究所接受內(nèi)科和腫瘤學(xué)的專科培訓(xùn)。他在達(dá)納-法伯癌癥研究所建立了自己的研究實(shí)驗(yàn)室，并于2002年成為哈佛醫(yī)學(xué)院的教授。自1998年起，他擔(dān)任霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員。
彼得·拉特克利夫1954年出生于英國蘭開夏郡，在劍橋大學(xué)的岡維爾和凱斯學(xué)院學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)，并在牛津大學(xué)接受了腎病學(xué)的專業(yè)培訓(xùn)。他在牛津大學(xué)建立了一個(gè)獨(dú)立的研究小組，并于1996年成為教授?，F(xiàn)在他是倫敦弗朗西斯·克里克研究所臨床研究主任，牛津塔吉特發(fā)現(xiàn)研究所主任，以及路德維希癌癥研究所成員。
格雷格·塞門扎1956年出生于紐約，在哈佛大學(xué)獲得生物學(xué)學(xué)士學(xué)位。1984年，他獲得賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，并在杜倫的杜克大學(xué)接受了兒科專家的培訓(xùn)。他在巴爾的摩的約翰·霍普金斯大學(xué)做博士后培訓(xùn)，并在那里建立了一個(gè)獨(dú)立的研究小組。1999年，他成為約翰·霍普金斯大學(xué)的全職教授，并從2003年起，擔(dān)任約翰霍·普金斯大學(xué)細(xì)胞工程研究所血管研究項(xiàng)目主任。
猜你喜歡
新傳奇(2020年46期)2020-12-28 02:37:49
裝備制造技術(shù)(2020年2期)2020-12-14 03:09:28
動漫星空(興趣百科)(2018年4期)2018-10-26 03:38:48
兒童時(shí)代(2018年12期)2018-01-17 01:13:56
低碳地產(chǎn)(2016年4期)2016-10-21 20:31:56
城市軌道交通研究(2015年3期)2015-02-27 11:01:40
學(xué)生天地·小學(xué)中高年級(2014年12期)2015-01-17 17:32:02
湖北教育·教育教學(xué)(2014年10期)2014-11-07 10:43:43
家教世界·創(chuàng)新閱讀(2009年2期)2009-03-26 08:47:28
故事會(2006年11期)2006-01-15 03:32:22
