國內(nèi)抗生素的主要來源和污染特征

羅迪君

摘要：指出了抗生素污染是一個(gè)嚴(yán)重的問題，因?yàn)樗赡軐?dǎo)致抗生素耐藥性的出現(xiàn)，從而降低抗生素的治療效果?？股匚廴九c人類和動(dòng)物使用抗生素的增加有關(guān)，而且通常不受限制。中國作為世界上最大的抗生素生產(chǎn)國，存在危機(jī)。全面總結(jié)了向環(huán)境排放抗生素的相關(guān)來源，并分析了廣泛分布于水環(huán)境、水產(chǎn)品、土壤和動(dòng)物糞便中抗生素的環(huán)境濃度，以了解中國抗生素的使用現(xiàn)狀及污染特征。提出了制定新的國家行動(dòng)計(jì)劃，以控制中國的抗生素耐藥性問題。

關(guān)鍵詞：抗生素;污染特征;環(huán)境風(fēng)險(xiǎn);控制策略

中圖分類號(hào)：$949 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1674-9944（2019）14-0159-03

1引言

抗生素濫用以及造成的生態(tài)威脅是一個(gè)全球性問題。環(huán)境中抗生素的來源途徑有多種：市政（醫(yī)院和城市污水）、農(nóng)業(yè)（水產(chǎn)養(yǎng)殖，畜牧業(yè)）和制藥業(yè)。每種來源的貢獻(xiàn)程度因國家而異。例如，德國的獸醫(yī)學(xué)貢獻(xiàn)很小，而人類是主要來源。在臺(tái)灣，與水產(chǎn)養(yǎng)殖和污水處理廠的污水相比，耕種、醫(yī)院和制藥廠是抗生素的主要來源。有研究表明過度使用抗生素會(huì)對(duì)人體器官產(chǎn)生負(fù)面影響，例如導(dǎo)致代謝缺陷。它還會(huì)導(dǎo)致抗生素抗性人類基因水平的增加，由于食物鏈的潛在傳播，對(duì)人類治療構(gòu)成威脅。

本文主要闡述了國內(nèi)環(huán)境中抗生素的來源（醫(yī)院、水產(chǎn)養(yǎng)殖、畜牧業(yè)和制藥業(yè)）及抗生素在水、生物、固廢和土壤的污染特征，以了解中國環(huán)境中抗生素的特性并為控制抗生素污染帶來科學(xué)依據(jù)。

2抗生素的使用和濫用

2.1醫(yī)院

中國約有50%的門診患者使用抗生索。74%患者使用一種抗生素，25.3%患者使用兩種或更多種抗生素?？股靥幏剿幖s占醫(yī)院開出的所有藥物的一半，而高收入國家的醫(yī)院只有10%。頭孢氨芐、阿莫西林、氧氟沙星、四環(huán)素和諾氟沙星是2013年中國使用率排在前5的抗生素。在級(jí)別較低的醫(yī)院和中國西部地區(qū)，過度使用抗生素的問題嚴(yán)重。估計(jì)約有75%的季節(jié)性流感患者使用抗生素，住院患者的抗生素處方率為80%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于世界衛(wèi)生組織建議的最高水平30%。這種過度使用可能是因?yàn)樗幤蜂N售占據(jù)了醫(yī)院收入的很大一部分。中國48家初級(jí)衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)的抗生素處方表明，最常用的抗生素是頭孢菌素（28%）、氟喹諾酮（15.7%），青霉素（13.9%）、咪唑（12.6%）和大環(huán)內(nèi)酯類（7.3%）。直到2011年中國衛(wèi)生部發(fā)起的人體醫(yī)療體制改革，中國才開始有效控制抗生素的處方模式。據(jù)報(bào)道，接受抗生素處方的住院患者比例在一年內(nèi)下降了10%，從2011年的68%下降到2012年底的58%。在同一時(shí)期，門診患者的比例也從25%下降了10%～15%。干預(yù)后中國公立普通三級(jí)醫(yī)院的住院抗生素總體消費(fèi)量顯著下降。

2.2水產(chǎn)養(yǎng)殖

水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)是世界上蓬勃發(fā)展的產(chǎn)業(yè)，中國是最大的水產(chǎn)品生產(chǎn)國和出口國。為了預(yù)防和治療水產(chǎn)養(yǎng)殖中發(fā)生的疾病，抗生素被廣泛應(yīng)用。2014年，中國大陸生產(chǎn)了超過4740萬t的養(yǎng)殖水產(chǎn)品。如表1所示，在水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中有常用的8類抗生素（即氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、硝基呋喃類、喹諾酮類、磺胺類和四環(huán)類）。所有使用的抗生素都是在1928年至1996年間開發(fā)的，其中近2/3是廣譜抗生素，對(duì)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有活性。但其中只有13種抗生素被批準(zhǔn)用于中國水產(chǎn)養(yǎng)殖（強(qiáng)力霉素、恩諾沙星、氟苯尼考、氟甲喹、新霉素、諾氟沙星、惡喹酸、磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲惡唑、磺胺甲氧嘧啶、甲砜霉素和甲氧芐啶），12種抗生素未經(jīng)批準(zhǔn)使用（阿莫西林、氯霉素、金霉素、環(huán)丙沙星、紅霉素、呋喃唑酮、慶大霉素、土霉素、青霉素G、鏈霉素、磺胺甲基嘧啶和磺胺異惡唑）。

2.3畜牧業(yè)

牲畜通常較易涉及傳染病的傳播。通常使用抗生素來控制這種疾病傳播的風(fēng)險(xiǎn)。在2013年抗生素使用中，家畜抗生素的使用（占抗生素總使用量的52%）略高于人類使用（48%）。獸醫(yī)抗生素的消費(fèi)量從2007年的46%增加到2013年的52%，總量約為84240t。阿莫西林、氟苯尼考、林可霉素、青霉素和恩諾沙星是獸醫(yī)使用最多的抗生素，在中國消耗>4000。據(jù)估計(jì)中國動(dòng)物生產(chǎn)的食品在全球抗生素的比例將從2010年的23%增加到2030年的30%。

動(dòng)物通常用抗生素治療3～7d，然后以預(yù)防劑量再治療3～4d?？股氐姆侵委熜允褂檬侵饕蛩亍Ｗ?940年代后期大規(guī)模生產(chǎn)青霉素和金霉素以來，低劑量抗生素用于家禽生產(chǎn)。盡管人們認(rèn)識(shí)到這種做法對(duì)動(dòng)物、農(nóng)民和獸醫(yī)有負(fù)面影響，但仍因它能作為有效的生長促進(jìn)劑而導(dǎo)致用量逐年增加。自1989年以來，中國一直在動(dòng)物飼料中使用抗生素。根據(jù)動(dòng)物的類型和大小以及抗生素的類型，抗生素在飼料中添加到2.5～125mg/kg濃度以改善生長，持續(xù)時(shí)間不同（數(shù)周至數(shù)月）。因此，抗生素的非治療性的使用可能在抗生素耐藥性的進(jìn)化和傳播中發(fā)揮了比治療用途更大的作用。

2.4制藥業(yè)

抗生素藥物占整個(gè)抗感染藥物（包括抗病毒藥物和疫苗）市場的46%，占整個(gè)藥物市場的5%。頭孢類、青霉素類、喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類是臨床上最常用的抗生素。制藥廢水處理廠會(huì)接收含有高濃度的抗生素廢水，被認(rèn)為是環(huán)境中抗生素耐藥性發(fā)展的潛在熱點(diǎn)。在中國東南部污水處理廠監(jiān)測到林可酰胺、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、頭孢菌素類。

3抗生素的污染狀況

3.1抗生素在水環(huán)境的污染特征

在不同污水處理廠進(jìn)水中發(fā)現(xiàn)，畜牧養(yǎng)殖場廢水的抗生素濃度最高，而出水中制藥廠廢水中抗生素濃度高于醫(yī)院、畜牧養(yǎng)殖場、市政污水處理廠。養(yǎng)豬場進(jìn)水含量較高的幾種抗生素為磺胺對(duì)甲氧嘧啶、氧氟沙星、氧四環(huán)素、四環(huán)素和氯四環(huán)素，濃度均高于2ug/L。在廣州制藥廠進(jìn)水中共檢出氧氟沙星、羅紅霉素、脫水紅霉素和林可霉素，濃度達(dá)到1ug/L數(shù)量級(jí)水平，高于韓國。醫(yī)院進(jìn)水檢出濃度都較高的抗生素為氧氟沙星、諾氟沙星、四環(huán)素、氧四環(huán)素、羅紅霉素、脫水紅霉素和克拉霉素，均達(dá)到0.1ug/L數(shù)量級(jí)水平以上。在香港的市政污水處理廠發(fā)現(xiàn)高濃度的氧氟沙星、諾氟沙星和四環(huán)素（進(jìn)水7900ng/L、5430ng/L和1510ng/L），濃度遠(yuǎn)高于美國污水處理廠檢測到的濃度（1000ng/L）、芬蘭（960ng/L）和意大利（980ng/L）。而紅霉素低于英國進(jìn)水中檢測到的最大濃度（10025ng/L）。磺胺甲惡唑是污水處理廠中最常檢測到的抗生素化合物之一。中國平均濃度（650ng/L）高于韓國（120ng/L），但與德國相當(dāng)（515ng/L）。

³2抗生素在水產(chǎn)品生物的殘留

統(tǒng)計(jì)魚類、甲殼動(dòng)物、軟體動(dòng)物水產(chǎn)品中殘留的抗生素含量，魚類（鯽魚和琵琶魚）和甲殼類動(dòng)物（蟹、蝦和河螺）是抗生素含量最高的前五種生物。喹諾酮類是水產(chǎn)品中最常檢測到的抗生素類別，特別是使用率相對(duì)較高的諾氟沙星以及廣東省水產(chǎn)養(yǎng)殖中使用最廣泛的抗生素恩諾沙星?；前奉愃幬锸侵袊a(chǎn)品中第二大抗生素，但其中只有四種用于水產(chǎn)養(yǎng)殖。這種不一致可能是由于在中國水產(chǎn)養(yǎng)殖中使用的信息有限和其他潛在來源，如農(nóng)業(yè)廢水。由于磺胺類具有高溶解度（77～1500mg/L）和流動(dòng)性，它們可以易于遷移和分布在水環(huán)境中。應(yīng)該注意的是，一些被禁用的抗生素仍在蝦和鰭魚中檢測到（例如，氯霉素、紅霉素和硝基呋喃）。通過食用受抗生素污染的水產(chǎn)品，人類可能會(huì)產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)或抗生素耐藥細(xì)菌。未來仍需要對(duì)中國水產(chǎn)養(yǎng)殖中使用的抗生素?cái)?shù)量進(jìn)行全國性的綜合調(diào)查。

3.3抗生素在畜牧廢棄物的殘留

豬、禽和牛集中飼養(yǎng)的數(shù)量大幅增長推動(dòng)了對(duì)抗生素的需求。由于抗生素在體內(nèi)吸收和代謝不良，對(duì)畜禽施加的抗生素最終會(huì)進(jìn)入糞便。中國南方豬和牛的抗生素每日排泄量估計(jì)分別為18mg/d/群和4.2 mg/d/群。動(dòng)物糞便中的年抗生素殘留量可達(dá)29000～87000t。2013年，在主要抗生素類別（氟喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類和四環(huán)素類）中使用36種抗生素的總量為92700t，其中84.3%為獸用抗生素。因此，牲畜糞肥是抗生素的主要來源。它們作為農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的肥料和土壤增強(qiáng)劑的應(yīng)用進(jìn)入土壤會(huì)擴(kuò)散抗生素在生態(tài)環(huán)境中的污染。氟喹諾酮類、磺胺類和四環(huán)素類是在豬、禽和牛的糞便中最常檢測到的抗生素，并且具有廣泛的濃度范圍。有研究發(fā)現(xiàn)雞爪中含有濃度為1421mg/kg的恩諾沙星，雞糞中諾氟沙星的濃度能高達(dá)225mg/kg。值得注意的是，研究者在任何動(dòng)物糞便中發(fā)現(xiàn)磺胺類抗生素濃度均低于10mg/kg。土霉素和金霉素是動(dòng)物糞便中最常見的兩種抗生素，雞糞中最高濃度為417mg/kg，豬糞中濃度為764mg/kg。檢測到四環(huán)素和氟喹諾酮的頻率和濃度均高于磺胺類，可能是氟喹諾酮類和四環(huán)素類在糞便中的分配性高。最高濃度的獸用抗生素（恩諾沙星1421mg/kg和金霉素764mg/kg）超過土耳其（恩諾沙星0.06mg/kg和金霉素0.38mg/kg），奧地利（恩氟沙星8.3mg/kg和金霉素46mg/kg），德國（金霉素50.8mg/kg）和加拿大（金霉素0.4mg/kg）等報(bào)道的濃度。

3.4抗生素在土壤的污染特征

抗生素會(huì)通過灌溉、污泥和糞肥土地施用于農(nóng)作物或垃圾填埋場以及將牲畜廢棄物用作土壤肥料等方式進(jìn)入土壤中。在飼養(yǎng)場附近的土壤中檢測到較高濃度的抗生素。例如，在養(yǎng)豬場污水排放口附近的土壤中發(fā)現(xiàn)了金霉素的濃度為12.9mg/kg。在與養(yǎng)豬場相鄰的農(nóng)田中發(fā)現(xiàn)土霉素的最高濃度為4.24mg/kg。還有研究表明磺胺類的磺胺嘧啶和磺胺甲惡唑在鄰近家禽養(yǎng)殖場的土壤中的濃度分別達(dá)2.45mg/kg和2.41mg/kg。有機(jī)蔬菜中的抗生素殘留也是特別令人關(guān)注的問題，因?yàn)椤坝袡C(jī)”通常來源土壤中的肥料（例如糞肥）。中國山東省一個(gè)重要的蔬菜種植區(qū)發(fā)現(xiàn)喹諾酮類的殘留量較高，環(huán)丙沙星和氧氟沙星的最大濃度分別為0.652 mg/kg和0.288mg/kg。中水或廢水灌溉的土壤中也發(fā)現(xiàn)了抗生素的積累，但濃度低于在飼養(yǎng)場周圍采樣的土壤中抗生素的濃度。中國土壤中土霉素的濃度與土耳其土壤中的濃度類似為20～510ng/g，但低于英國的322～1691ng/g。中國土壤中磺胺類的濃度與加拿大、韓國等國家相當(dāng)。

4抗生素的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)

抗生素對(duì)人類健康的風(fēng)險(xiǎn)通常表現(xiàn)在兩種方式：藥物不良反應(yīng)（ADR）和抗生素耐藥性。過敏反應(yīng)是ADR的一種類型，常見的癥狀是蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、胃腸道反應(yīng)、再生障礙性貧血以及嚴(yán)重的休克和死亡。大部分抗生素（例如青霉素、四環(huán)素和磺胺類）具有抗原性并且消耗受污染的水產(chǎn)品可能引起過敏癥狀。另一種稱為“慢性毒性”的ADR是抗生素在人體內(nèi)積聚，然后通過長期低劑量消耗引起器官損傷。例如，水產(chǎn)養(yǎng)殖中使用的兩大類抗生素，喹諾酮類和四環(huán)素類，可以影響兒童牙齒的發(fā)育。氯霉素具有免疫毒性，可能引起再生障礙性貧血和粒細(xì)胞缺乏癥。紅霉素可能引起耳聾和周圍神經(jīng)炎，呋喃唑酮會(huì)導(dǎo)致溶血性貧血和多發(fā)性神經(jīng)炎。此外，一些抗生素可以在人體內(nèi)代謝，但代謝物可能比原始藥物更具毒性。過度使用或?yàn)E用抗生素對(duì)全球可持續(xù)農(nóng)業(yè)和人類健康構(gòu)成巨大威脅。因?yàn)橹袊鴦?dòng)物、人口密度高和抗生素消耗量大。如果目前的情況持續(xù)下去，估計(jì)到2050年抗生素耐藥性感染的死亡人數(shù)可能會(huì)達(dá)到1000萬人。

5抗生素的控制戰(zhàn)略

迫切需要在人類醫(yī)學(xué)和動(dòng)物生產(chǎn)中管理抗生素的使用。首先，需要當(dāng)局對(duì)不同部門的抗生素消費(fèi)量進(jìn)行全面調(diào)查和監(jiān)測。其次，基于這些調(diào)查和目前的科學(xué)研究。應(yīng)該在中國緊急建立更多的立法、法規(guī)和控制抗生素使用的標(biāo)準(zhǔn)。然而，由于缺乏適當(dāng)?shù)墓芾磉x擇和立法執(zhí)法，過度使用抗生素仍然普遍存在?？股氐墓芾碓诘満桶拇罄麃喌纫恍﹪业目股啬退幮怨芾?，例如優(yōu)化牲畜的生活條件以減少中國食用動(dòng)物的抗生素消耗，因?yàn)橛凶C據(jù)表明更好的衛(wèi)生條件可以減少對(duì)抗生素的依賴。獸醫(yī)疫苗的開發(fā)也被認(rèn)為是減少抗生素使用的一種潛在方法。中國人類醫(yī)學(xué)中抗生素的過量使用現(xiàn)已縮減。中國啟動(dòng)了“遏制細(xì)菌耐藥國家行動(dòng)計(jì)劃（2016-2020）”，開展抗生素研究開發(fā)、生產(chǎn)和應(yīng)用以及相關(guān)環(huán)境方面的綜合管理。