甲鈷胺聯(lián)合阿托伐他汀治療H型高血壓患者的臨床療效及其對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志蛋白和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響

李濤，李靚，楊景美

高血壓可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，且血壓與血管內(nèi)皮損傷程度呈正相關(guān)；此外，大部分高血壓患者同型半胱氨酸（Hcy）水平高，可進(jìn)一步激活機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，破壞血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)［1-2］。研究表明，Hcy水平升高可使微血管狹窄、變厚及血液處于高凝狀態(tài)，進(jìn)而增加頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima-media thickness，CIMT），加重炎性反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能障礙［3］。因此，在常規(guī)降壓藥物（包括鈣離子通道阻滯劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等）基礎(chǔ)上需對(duì)高血壓患者血管內(nèi)皮功能紊亂、高Hcy水平進(jìn)行調(diào)控，以達(dá)到改善疾病狀態(tài)，提高降壓效果的目的。有研究表明，在常規(guī)降壓藥物治療基礎(chǔ)上使用阿托伐他汀可明顯降低高血壓患者血壓，同時(shí)還能改善患者血管內(nèi)皮功能，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，進(jìn)而改善內(nèi)環(huán)境，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)［4］，但該藥對(duì)Hcy水平的影響還有待進(jìn)一步探究。甲鈷胺作為內(nèi)源性輔酶B12，可有效降低Hcy水平，減輕血管內(nèi)皮損傷［5］，但目前關(guān)于甲鈷胺聯(lián)合阿托伐他汀治療H型高血壓患者的研究報(bào)道并不多見。本研究旨在分析甲鈷胺聯(lián)合阿托伐他汀治療H型高血壓患者的臨床療效及其對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志蛋白和CIMT的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取攀鋼集團(tuán)總醫(yī)院2016年10月—2018年8月收治的H型高血壓患者120例，均符合《中國(guó)高血壓防治指南2010》［6］中H型高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，舒張壓為90～110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或收縮壓為140～160 mm Hg。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重腎、肝等重要臟器功能障礙者；（2）伴有精神性疾病者；（3）合并造血系統(tǒng)疾病及甲狀腺疾病者；（4）近1個(gè)月內(nèi)服用葉酸或有高血壓服藥史者；（5）對(duì)本研究所用藥物不耐受、治療依從性較差者。（6）伴有繼發(fā)性高血壓、充血性心力衰竭、心臟瓣膜病者；（7）妊娠期或哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組與觀察組，每組60例。對(duì)照組患者中男35例，女25例；平均年齡（53.4±5.9）歲；平均病程為（8.1±2.4）年。觀察組患者中男37例，女23例；平均年齡（53.7±6.2）歲；平均病程（7.7±2.3）年。對(duì)照組與觀察組患者性別（χ2=0.140）、年齡（t=0.262）、病程（t=-0.922）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)攀鋼集團(tuán)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書，

1.2 方法 對(duì)照組患者均給予常規(guī)降壓治療，包括飲食控制、適量運(yùn)動(dòng)、使用降壓藥物（包括鈣離子通道阻滯劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等），并給予阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130129）20 mg/次，1次/d。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予甲鈷胺片（江蘇瑞年前進(jìn)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020689）口服，0.5 mg/次，3次/d。兩組患者均持續(xù)治療3個(gè)月，治療期間密切關(guān)注血壓變化情況。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療后患者舒張壓下降至正常為顯效；治療后患者舒張壓下降10～19 mm Hg或下降＜10 mm Hg但已降至正常為有效；治療后患者血壓下降或未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)則為無效［6］。

1.3.2 炎性因子、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)、Hcy、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志蛋白 分別于治療前后早晨抽取兩組患者空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心5 min（離心半徑13 cm），留取上清液并置于-70 ℃下保存待測(cè)；白介素1β（IL-1β）、白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司；內(nèi)皮素（ET）采用貝克曼發(fā)光免疫法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心；一氧化氮（NO）采用硝酸還原酶法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供；Hcy采用循環(huán)酶法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自北京九強(qiáng)公司生物科技公司；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志蛋白〔肌醇依賴酶1α（IRE1α）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原酶1-Lα（Ero1-Lα）、蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）、免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（BiP）〕水平采用細(xì)胞免疫化學(xué)熒光法進(jìn)行檢測(cè)，以光密度值表示。

1.3.3 CIMT 分別于治療前后采用彩色經(jīng)顱多普勒超聲儀（美國(guó)SEQUOIA512型）掃查兩組患者頸內(nèi)外動(dòng)脈長(zhǎng)軸、短軸切面以及頸總動(dòng)脈全程，同時(shí)于心室舒張期、側(cè)頸動(dòng)脈分叉近端下方約1 cm處測(cè)量長(zhǎng)軸切面最厚處，測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期，記錄CIMT并計(jì)算其平均值。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生，包括肌痛、皮疹、腹瀉、惡心等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，年齡、病程、炎性因子、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)、Hcy、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志蛋白屬計(jì)量資料，以（x ±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；性別、不良反應(yīng)屬計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)；臨床療效屬等級(jí)資料，采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.060，P=0.040，見表1）。

2.2 炎性因子 對(duì)照組與觀察組患者治療前IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組患者治療后IL-1β、IL-6、TNF-α水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)及Hcy 對(duì)照組與觀察組患者治療前ET、NO、Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組患者治療后ET、Hcy水平較降低，NO水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志蛋白 對(duì)照組與觀察組患者治療前IRE1α、Ero1-Lα、PERK、BiP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組患者治療后IRE1α、Ero1-Lα、PERK、BiP水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 CIMT 治療前對(duì)照組患者CIMT為（1.54±0.13）mm，觀察組患者為（1.57±0.12）mm；治療后對(duì)照組患者CIMT為（1.23±0.09）mm，觀察組患者為（1.10±0.08）mm。治療前對(duì)照組與觀察組患者CIMT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.313，P=0.219）；與對(duì)照組比較，觀察組患者治療后CIMT減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.362，P＜0.01）。

2.6 不良反應(yīng) 治療期間對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為11.7%，觀察組為15.0%；對(duì)照組與觀察組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.290，P=0.591，見表5）。兩組患者不良反應(yīng)較輕，經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后均完全消失。

表1 兩組患者臨床療效比較（例）Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

表2 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（x±s）Table 2 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)、Hcy水平比較（x±s）Table 3 Comparison of lindicators of vascular endothelial function and Hcy between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)情況（例）Table 5 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 討論

高血壓是導(dǎo)致心腦血管疾病的常見危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期高血壓可引起慢性腎臟病、心力衰竭、腦卒中等高危并發(fā)癥；H型高血壓指伴有高同型半胱氨酸血癥的原發(fā)性高血壓，約占高血壓的75%［7-8］。Hcy是蛋氨酸在細(xì)胞內(nèi)的代謝中間產(chǎn)物，其水平升高可引起血管內(nèi)皮損傷并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，繼而引起高脂血癥、外周血管疾病、神經(jīng)退行性疾?。?］。甲鈷胺作為內(nèi)源性輔酶B12，可通過調(diào)控蛋氨酸合成而有效降低血漿Hcy水平，減輕血管內(nèi)皮損傷，減小血管內(nèi)膜厚度［10］。目前，臨床上有效控制患者血壓的治療方案較多，但對(duì)高血壓引起的血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎性反應(yīng)則需服用他汀類藥物進(jìn)行控制。阿托伐他汀具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用，并可通過抑制肝臟合成膽固醇而促進(jìn)低密度脂蛋白的攝取、分解及代謝，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化、降低血脂，同時(shí)還可降低血管炎性因子水平，進(jìn)而發(fā)揮抗炎和降壓作用［9-11］。

表4 兩組患者治療前后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志蛋白水平比較（x±s）Table 4 Comparison of endoplasmic reticulum stress marker proteins between the two groups before and after treatment

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組患者臨床療效較優(yōu)，IL-1β、IL-6、TNF-α、ET水平降低，NO水平升高，CIMT減小，提示甲鈷胺聯(lián)合阿托伐他汀治療H型高血壓患者的臨床療效較好，可有效減輕患者炎性反應(yīng)，改善患者血管內(nèi)皮功能，降低動(dòng)脈粥樣硬化程度，分析其作用機(jī)制可能是：甲鈷胺聯(lián)合阿托伐他汀可通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶而抑制內(nèi)源性膽固醇合成，降低血脂，抑制動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而減輕血管內(nèi)皮損傷和炎性反應(yīng)［9］。

有研究表明，高血壓患者體內(nèi)會(huì)大量分泌ET，進(jìn)而造成血管內(nèi)皮功能紊亂，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)持續(xù)應(yīng)激可激活凋亡信號(hào)通路并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)高血壓伴高水平Hcy還可直接損傷神經(jīng)元的蛋白質(zhì)、核酸等，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死［12-13］。有研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)可調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而參與動(dòng)脈粥樣硬化過程，BiP是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)感受器，可與IRE1α、Ero1-Lα、PERK等結(jié)合，但當(dāng)患者血管內(nèi)皮功能紊亂時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)失衡，BiP與IRE1α、Ero1-Lα、PERK解離，未折疊蛋白與BiP結(jié)合，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志蛋白游離水平增加［14］。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組患者比較，觀察組患者治療后IRE1α、Ero1-Lα、PERK、BiP水平降低，表明甲鈷胺聯(lián)合阿托伐他汀可有效降低H型高血壓患者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志蛋白水平，有效修復(fù)血管內(nèi)皮功能，與JIA等［14］研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果還顯示，對(duì)照組與觀察組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示甲鈷胺聯(lián)合阿托伐他汀并未增加H型高血壓患者不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，甲鈷胺聯(lián)合阿托伐他汀治療H型高血壓患者的臨床療效較好，可有效減輕患者炎性反應(yīng)，改善患者血管內(nèi)皮功能，降低Hcy水平、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志蛋白水平及CIMT，且安全性較高；但本研究觀察時(shí)間較短，樣本量較小，而甲鈷胺聯(lián)合阿托伐汀降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志蛋白水平的作用機(jī)制等需進(jìn)一步研究。