炎性因子在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血臨床預(yù)后中的研究進展

胡北泉 魏風(fēng)

【關(guān)鍵詞】?S100B;MMP-9;動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血;預(yù)測

中圖分類號：R743.35?文獻標(biāo)志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.09.017

腦血管疾病是一種常見病，它好發(fā)于50歲以上中老年人，嚴重威脅著病人的生命和健康，因顱內(nèi)動脈瘤（cerebral aneurysm，CA）破裂而死亡的病例約占因腦血管疾病死亡病例的1/4，動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）仍然是人類腦血管病中最急最重的一種，其致死率約為50%。顱內(nèi)動脈瘤破裂導(dǎo)致患者高死亡率、高殘疾率等嚴重后果的病理生理機制目前尚不十分清楚，通常認為是遺傳學(xué)、異常血流動力學(xué)、血管壁后天退行性變以及出血后氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、腦血管痙攣等多種因素綜合作用的結(jié)果[1]。據(jù)許多臨床實驗證實，炎性因子S100B蛋白及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）預(yù)測aSAH臨床預(yù)后有重要臨床意義，可作為評估預(yù)后的臨床指標(biāo)。

1?動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血

aSAH在近年來的診治效果中取得了很大的提高，然而對于預(yù)測aSAH并發(fā)癥及評估預(yù)后還有不足。目前對于aSAH的預(yù)后主要根據(jù)臨床分級法來對此病的進展、治療風(fēng)險及預(yù)后進行判定，譬如：格拉斯哥評分（Glasgow Coma Scale，GCS）或者原發(fā)功能障礙的WFNS及GCS評分;另外評估病情評分為Fisher分級，此評分依靠發(fā)病時影像學(xué)檢查所計算出的腦內(nèi)出血量來預(yù)測腦血管痙攣發(fā)生的概率。然而，這些臨床分級的因素通常僅包含了病人自我描述的癥狀及體征，醫(yī)護人員根據(jù)經(jīng)驗進行判斷，缺少準確的定量標(biāo)準，容易產(chǎn)生較大的誤差。值得關(guān)注的是隨著科學(xué)的發(fā)展，技術(shù)的進步，在多種疾病的診治進程中使用新的體液生化標(biāo)志物對患者病情及治療風(fēng)險的預(yù)測成為了目前科技發(fā)展的前沿，發(fā)病早期生物標(biāo)志物的預(yù)測價值已經(jīng)引起人們關(guān)注[2]。因為在發(fā)生aSAH后30%～90%患者出現(xiàn)腦血管痙攣（CVS），從而導(dǎo)致顱內(nèi)腦動脈持續(xù)變小，局部腦組織缺血性功能障礙，引發(fā)損傷，是殘疾及死亡率較高的主要因素[3～4]。而炎癥反應(yīng)在蛛網(wǎng)膜下腔出血后導(dǎo)致繼發(fā)性腦組織損害中起到主要作用，可激活患者免疫系統(tǒng)釋放炎癥細胞及分泌許多炎癥因子，這些炎癥因子導(dǎo)致腦血管痙攣產(chǎn)生、發(fā)展，加重腦細胞水腫，損害腦組織，從而影響預(yù)后。眾多臨床實驗及基礎(chǔ)實驗證實，生物標(biāo)志物血清S100B蛋白及MMP-9是參與腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的較重要炎癥因子，動脈瘤破裂出血后其表達水平提升與蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣程度呈正相關(guān)，Hunt-Hess分級級別越高，其表達水平越高，持續(xù)越久，預(yù)后越差，可從檢測血清S100B蛋白及MMP-9的濃度大小角度預(yù)測腦血管痙攣程度，故作為aSAH患者預(yù)后評估指標(biāo)。

2?S100B的結(jié)構(gòu)功能及其濃度高低對預(yù)測aSAH預(yù)后的作用

S100B為一種鈣結(jié)合蛋白，S是指可溶的，100是指S100B蛋白在飽和硫酸銨溶液中是100%溶解的，S100B是S100蛋白家族中最有活性的一員，它由少突膠質(zhì)細胞及星形膠質(zhì)細胞等分泌，主要分布在顱內(nèi)，在細胞內(nèi)發(fā)揮著信息傳遞及能量代謝作用[5]。S100B蛋白在神經(jīng)組織中含量最高，其在腦細胞內(nèi)外均發(fā)揮作用，而且其作用大小由濃度決定[6]。同時S100B為水溶性蛋白，神經(jīng)組織受到損傷時，它被釋放進入腦脊液，然后透過血腦屏障經(jīng)過中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放到外周血液[7]。而另有研究提示S100B蛋白可以成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的生化標(biāo)志物，在外周血液中S100B蛋白高低可直接反映神經(jīng)組織損傷程度，S100B在外周血中濃度越高，說明神經(jīng)組織損傷程度越嚴重[8]，它可以成為早期顱腦損傷程度的敏感監(jiān)測及預(yù)測預(yù)后的重要指標(biāo)之一[9]。實踐證明，當(dāng)急性顱腦損傷時（如外傷性顱腦損傷、腦內(nèi)出血、缺血缺氧性腦卒中等），S100B蛋白濃度顯著增高，而且病情越重、級別越高，其濃度增高尤為明顯，同時提示患者預(yù)后不良，故被稱為顱腦損傷生化標(biāo)志物[10～13]。當(dāng)然，S100B蛋白為神經(jīng)膠質(zhì)細胞標(biāo)記的特異性的完整性蛋白，它主要分布在顱內(nèi)并且具有免疫活性，參與神經(jīng)元修復(fù)與再生[14]。S100B在低濃度情況下的功能主要是營養(yǎng)神經(jīng)，促進神經(jīng)元軸突生長，從而使神經(jīng)修復(fù)及增長，同時具有減緩?fù)嘶饔?，而在高濃度情況下對神經(jīng)的作用則相反，具有毒性作用，促進神經(jīng)退化過程[15]。劉稚芳等[16]實驗證實S100B蛋白在細胞分化、增殖及細胞內(nèi)發(fā)揮信號傳導(dǎo)作用，有效預(yù)測顱腦損傷病人病情的進展及預(yù)后，腦出血后出現(xiàn)腦血管痙攣和遲發(fā)性腦梗死，尤其是動脈瘤破裂患者蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣導(dǎo)致急性進展性腦梗死，患者S100B蛋白水平與腦梗死損傷程度及神經(jīng)功能呈正相關(guān)，其濃度高低可用來判定該類患者病情及預(yù)后[17]。國外一項前瞻性、單中心研究將109例患者納入研究，均在發(fā)病后48 h內(nèi)接受動脈瘤栓塞或者夾閉，病人發(fā)病15 d之內(nèi)每日檢測血清S100B蛋白濃度，同時隨訪病人出院時、發(fā)病6個月及12個月的預(yù)后，多因素分析提示S100B濃度明顯增高提示預(yù)后不良[18]。檢測血液中S100B濃度對于預(yù)測aSAH的預(yù)后有重要臨床意義，值得臨床推廣。

3?MMP-9的結(jié)構(gòu)功能及其濃度高低對預(yù)測aSAH預(yù)后的作用

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）為一組損壞細胞外基質(zhì)的蛋白溶解酶，它具有鈣、鋅依賴性，MMP參與降解細胞外基質(zhì)和動脈粥樣硬化、動脈斑塊的形成、動脈瘤的發(fā)展以及破裂密切相關(guān)[19]。而MMP-9為MMP家族中一種明膠酶，由巨噬細胞、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、單核細胞等炎性細胞因子介導(dǎo)生成，專門編碼降解結(jié)締組織蛋白等種類鋅依賴性蛋白水解酶，它包括蛋白聚糖、彈力蛋白、膠原酶等，能降解多種明膠和膠原，影響腦動脈粥樣硬化（AS）進程，使血管斑塊活動性增加，引發(fā)心腦血管疾病，尤其是在炎癥、高血壓等刺激時，腦血管內(nèi)皮細胞破壞，炎性細胞貼附于血管壁，生成多種炎性因子，導(dǎo)致降解顱內(nèi)小血管基膜，影響血腦屏障，提高腦內(nèi)血管通透性，促進腦細胞水腫[20]。多項研究提示MMP-9過度降解動脈血管細胞外基質(zhì)可能導(dǎo)致動脈瘤的形成，促進顱內(nèi)動脈瘤發(fā)生和進展，在血壓波動等多種因素影響下容易導(dǎo)致動脈瘤破裂，同時研究也證實動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者，動脈瘤破裂后血液中MMP-9表達量與濃度遠高于未破裂動脈瘤患者，濃度越高，腦血管痙攣程度越嚴重，并發(fā)癥越多，預(yù)后不良[21～25]。動物實驗驗證，動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者起病幾分鐘內(nèi)，顱內(nèi)小血管基膜的主要蛋白質(zhì)將會降解，其至少維持24小時，腦細胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，引發(fā)炎癥因子MMP-9等大量分泌，多種信號通路開放，將會明顯提高腦血管痙攣的發(fā)生率[26～27]。MMP-9在腦水腫產(chǎn)生、血腦屏障損壞、繼發(fā)性顱腦損傷等進程中起到了關(guān)鍵作用，蛛網(wǎng)膜下腔出血后患者血清中MMP-9濃度增高，出現(xiàn)腦血管痙攣的患者增高更明顯，預(yù)后更不良，反映MMP-9和腦血管痙攣的形成及進展具有相關(guān)性，動態(tài)檢測血液MMP-9含量有利于了解腦出血患者病情的嚴重程度，及時判斷預(yù)后及轉(zhuǎn)歸[28～29]。

綜上所述，血清S100B蛋白及MMP-9可作為預(yù)測aSAH預(yù)后的重要炎癥因子，它們與腦血管痙攣程度有密切的相關(guān)性，濃度越高，持續(xù)越久，提示腦血管痙攣程度越嚴重，預(yù)后越不良，故可通過檢測血清S100B蛋白及MMP-9濃度來預(yù)測aSAH臨床預(yù)后，其影響疾病的發(fā)生發(fā)展尚需要更多的病理生理機制去證實，同時也需要臨床中多予以檢測，判斷疾病預(yù)后。

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（收稿日期：2019-05-23?修回日期：2019-06-14）

（編輯：潘明志）