點(diǎn)陣激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸片治療黃褐斑對血清促黑素水平臨床觀察及其機(jī)制的研究

欒迎春，張秀麗，榮莉

（1.河南省省立醫(yī)院，河南鄭州100142；2.濮陽市油田總醫(yī)院，河南濮陽457001；3.吉林大學(xué)第一附屬醫(yī)院，吉林長春130000）

黃褐斑是臨床常見的色素障礙性皮膚病，目前尚無理想的治療方法。

點(diǎn)陣激光治療黃褐斑，可顯著改善癥狀[2]。但復(fù)發(fā)率仍然較高，同時治療后的部分患者可發(fā)生色素沉著加重的并發(fā)癥[3]。氨甲環(huán)酸片是纖維蛋白溶解抑制性藥物，既往主要應(yīng)用于血液系統(tǒng)疾病的輔助治療過程中，近年來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸片還能夠通過競爭性抑制酪氨酸酶的活性，抑制黑素細(xì)胞的活化，進(jìn)而抑制色素的沉著，改善黃褐斑患者的面部癥狀[4]。部分研究者探討了氨甲環(huán)酸片聯(lián)合點(diǎn)陣激光治療的臨床效果，認(rèn)為二者能夠顯著提高黃褐斑患者的近期總體治療效果[5]，黑素細(xì)胞刺激素是促進(jìn)脂褐素沉積和黃褐斑形成的重要因素。本次研究探討了氨甲環(huán)酸片輔助點(diǎn)陣激光治療黃褐斑的效果，并分析了其作用機(jī)制，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年5月—2018年10月收治的黃褐斑患者100例，根據(jù)治療方法不同分為對照組和觀察組。對照組50例，年齡26～55歲，平均（41.20±10.22）歲；病程 3個月～10年，平均（6.32±2.00）年。觀察組 50例，年齡 26～55歲，平均（41.36±10.02）歲；病程 3個月～10年，平均（6.36±2.05）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《黃褐斑和白癜風(fēng)的診療標(biāo)準(zhǔn)》（2010年版）中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均為女性；③面部皮損表現(xiàn)為淡褐色至深褐色斑片。排除標(biāo)準(zhǔn)：①光敏感、癲癇癥、皮膚癌者：②有腦缺血病、心絞痛、心肌梗死病史者；③凝血功能異常者；④精神疾病、哺乳期與妊娠期女性；⑤過敏體質(zhì)。2組黃褐斑患者年齡和病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，有可比性（P＞0.05）。

1.2 治療方法 對照組：采用非剝脫性的點(diǎn)陣激光治療器（Starlux 1450美國Palomar公司）進(jìn)行治療，激光相關(guān)參數(shù)進(jìn)行設(shè)定，光斑直徑為10 mm，能量密度為50～55 J/cm2，脈寬10 ms，每隔病變進(jìn)行掃描3～5次，每個月治療1次，連續(xù)治療6次。觀察組在采用非剝脫性點(diǎn)陣激光治療的同時，聯(lián)合氨甲環(huán)酸片[Hizuoka Plant（日本）生產(chǎn) 批號 H20100674]，250 mg/次口服，2次/d，連續(xù)治療6個月。

1.3 檢測方法 采集入院后靜脈血，1000轉(zhuǎn)/min離心5 min，離心半徑10 cm，離心后收集上清液，采用化學(xué)發(fā)光法檢測促黑素（MSH）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血清環(huán)氧化酶（COX）-2水平，加入檢測試劑，檢測儀器為美國Bio-Bad全自動酶標(biāo)儀，配套試劑盒購自羅氏檢測公司；收集上清液后加入采用全自動生化法檢測LH、FSH值，加入LH、FSH檢測試劑盒，配套試劑盒購自南京碧云天生物檢測公司，微型離心機(jī)Hitetic購自上海精密儀器有限公司。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組患者臨床療效及治療前后皮損面積評分、皮損顏色評分、性激素、MSH、VEGF、COX-2水平變化情況。記錄2組患者復(fù)發(fā)情況。

臨床療效標(biāo)準(zhǔn)：采用2003年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學(xué)組擬定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價①治愈：色斑面積消退>90%，顏色基本消失；②顯效：色斑面積消退>60%，顏色變淺；③好轉(zhuǎn)：色斑面積消退>30%，顏色變淺；④無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=治愈率+顯效率+好轉(zhuǎn)率。

皮損面積評分、皮損顏色評分：總分范圍0～3分，分?jǐn)?shù)越高，越嚴(yán)重。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS19.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計量指標(biāo)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后臨床療效比較 觀察組患者總有效率為90.00%，對照組為66.00%，觀察組患者總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 2組患者治療后臨床療效比較 例

2.2 2組患者治療前后皮損面積評分和皮損顏色評分比較 治療前，2組患者皮損面積評分和皮損顏色評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組患者皮損面積評分和皮損顏色評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 2組患者治療前后皮損面積評分和皮損顏色評分比較 （分，±s）

表2 2組患者治療前后皮損面積評分和皮損顏色評分比較 （分，±s）

組別 n 皮損面積評分 皮損顏色評分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 2.54±0.42 1.83±0.21 3.49±0.36 1.79±0.11觀察組 50 2.50±0.44 1.12±0.20 3.45±0.40 1.12±0.08 t 0.465 17.312 0.526 34.832 P 0.321 0.000 0.300 0.000

2.3 2組患者治療前后性激素水平變化情況 治療前，2組患者性激素水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組患者LH、FSH水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 2組患者治療前后性激素水平變化情況 （±s）

表3 2組患者治療前后性激素水平變化情況 （±s）

組別 n L H（I U/L） F S H（n m o l/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 22.89±4.22 16.56±2.84 19.63±3.11 12.88±1.85觀察組 50 22.94±4.15 11.52±2.03 19.66±3.20 9.58±1.54 t 0.060 10.209 0.048 9.694 P 0.476 0.000 0.481 0.000

2.4 2組患者治療前后MSH、VEGF、COX-2水平變化情況 治療前，2組患者M(jìn)SH、VEGF、COX-2水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組患者VEGF水平高于對照組，MSH、COX-2水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者復(fù)發(fā)率比較 觀察組患者復(fù)發(fā)2例，對照組患者復(fù)發(fā)8例，2組患者復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.000，P=0.046）。

表4 2組患者治療前后MSH、VEGF、COX-2水平變化情況 （±s）

組別 n M S H（p g/m L） V E G F（n g/m L） C O X-2（m m o l/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 262.35±102.01 249.14±75.85 91.22±9.25 92.58±10.12 3.20±0.25 2.79±0.30觀察組 50 258.69±105.44 223.89±71.21 91.30±9.15 115.32±12.48 3.18±0.28 2.10±0.22 t 0.176 1.716 0.043 10.008 0.377 13.115 P 0.430 0.045 0.483 0.000 0.354 0.000

3 討論

紫外線的過度照射、遺傳因素或者其他因素導(dǎo)致的病理性的皮膚損傷，均能夠促進(jìn)黃褐斑的發(fā)生，特別是在皮膚黏膜屏障功能下降的人群中，黃褐斑的發(fā)生率可進(jìn)一步的上升[1，6]。黃褐斑的發(fā)生能夠?qū)е禄颊呔裥睦韷毫Φ娘@著上升，導(dǎo)致患者面對工作和生活信心的下降。在臨床上非剝脫性點(diǎn)陣激光治療，能通過對于真皮層內(nèi)的色素斑塊或者脂褐素進(jìn)行溶解，通過機(jī)體的吸收進(jìn)而提高對于黃褐斑的治療效果[7-8]。點(diǎn)陣激光治療的創(chuàng)傷較小，創(chuàng)面滲出程度較輕，同時并發(fā)癥的發(fā)生率較低[9-10]。但長期的觀察發(fā)現(xiàn)，點(diǎn)陣激光治療后，黃褐斑患者6個月內(nèi)的復(fù)發(fā)率仍然較高。一項囊括了209例樣本量的黃褐斑治療結(jié)局隨訪發(fā)現(xiàn)，點(diǎn)陣激光治療后，黃褐斑患者的復(fù)發(fā)率超過了8%以上，同時3%～5%的黃褐斑患者發(fā)生了較為明顯的色素反彈效應(yīng)[11]。因此臨床上尋找可靠而安全的輔助性治療藥物，對于黃褐斑的臨床治療有重要的意義。

氨甲環(huán)酸片是纖維蛋白溶解酶原的抑制劑，其不僅能夠穩(wěn)定患者體內(nèi)的凝血功能，同時在低水平藥物濃度的基礎(chǔ)上，氨甲環(huán)酸片能夠發(fā)揮對于酪氨酸的拮抗作用，導(dǎo)致酪氨酸的合成減少?；A(chǔ)方面的研究還認(rèn)為，氨甲環(huán)酸片能夠通過對于脂褐素代謝的穩(wěn)定作用，抑制黃褐斑的形成，并促進(jìn)脂褐素或者其他色素斑塊的溶解，提高了機(jī)體對于色素分解后碎片的吸收和排泄速度[12]。部分研究者探討氨甲環(huán)酸片輔助激光治療后，黃褐斑患者的面部色素評分可顯著的下降[5]。

本次研究發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸片聯(lián)合激光治療后，黃褐斑患者的臨床總有效率明顯的上升，高于單純激光治療組（P＜0.05），提示了氨甲環(huán)酸片對于黃褐斑的輔助治療效果。曾麗等[14]也認(rèn)為，氨甲環(huán)酸片輔助激光治療后，黃褐斑患者的臨床總體治療有效率可平均上升25%以上，特別是在氨甲環(huán)酸片干預(yù)時機(jī)較早或者治療周期較長的患者中，氨甲環(huán)酸片輔助治療后黃褐斑患者的治療有效率上升更為明顯。觀察組患者采用氨甲環(huán)酸片治療后，其皮膚損傷或者顏色評分均明顯的改善，進(jìn)一步提示了氨甲環(huán)酸片對于患者面部癥狀的改善效果。LH及FSH是反映患者體內(nèi)性激素水平的重要指標(biāo)，觀察組患者治療后LH、FSH均明顯低于對照組，提示了氨甲環(huán)酸片對于黃褐斑患者體內(nèi)性激素的穩(wěn)定作用，氨甲環(huán)酸片對于LH或者FSH的抑制作用，能夠避免二者的上調(diào)導(dǎo)致的體內(nèi)內(nèi)分泌的代謝紊亂，降低了黑素細(xì)胞的活性，進(jìn)而改善黃褐斑患者的臨床結(jié)局。MSH的上升能夠促進(jìn)黑素細(xì)胞的活化，促進(jìn)脂褐素的沉積，VEGF的上升能夠促進(jìn)面部皮損組織的修復(fù)，而COX-2的上升能夠?qū)е卵趸瘧?yīng)激性損傷，觀察組患者治療后，VEGF水平高于對照組，MSH、COX-2水平低于對照組，相關(guān)指標(biāo)的改變，能夠在促進(jìn)面部皮損修復(fù)的同時，抑制氧化應(yīng)激性損傷導(dǎo)致的脂褐素的沉積。最后本次研究探討了氨甲環(huán)酸片治療后的復(fù)發(fā)情況，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的復(fù)發(fā)率較低，同時了解氨甲環(huán)酸片對于黃褐斑復(fù)發(fā)的改善性作用，主要與氨甲環(huán)酸片能夠降低激光治療誘導(dǎo)的黑素細(xì)胞的活化有關(guān)[15]。