急性缺血性腦卒中損傷機(jī)制及其治療藥物研究進(jìn)展

左琨，楊新春，鐘久昌

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院心臟中心，北京市高血壓重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100020)

急性缺血性腦卒中，亦稱急性腦梗死，具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率的特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅人類健康。諸多因素與腦卒中發(fā)病密切相關(guān)，包括年齡、性別、種族、吸煙、酒精攝入、高血壓、高脂血癥、心房顫動、糖尿病等[1]。根據(jù)當(dāng)前國際廣泛使用的急性卒中Org10172治療試驗(yàn)（TOAST）病因/發(fā)病機(jī)制分型，缺血性腦卒中可分為大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動脈閉塞型、其他明確病因型和不明原因等5型[2]。在我國，急性缺血性腦卒中一般指發(fā)病后2周內(nèi)，亦包括1周內(nèi)的輕型腦卒中以及1個(gè)月內(nèi)的重型腦卒中[3]，急性缺血性腦卒中是最為常見的腦卒中類型，其占我國腦卒中發(fā)病人群的69.6%[4]。我國卒中患者約1 100萬，每年新增240 萬，每年有110 萬人死于腦卒中[4]，其中住院就治的急性缺血性腦卒中患者1年致殘率為33.4%[5]。腦卒中是現(xiàn)代社會致死和致殘的最重要的血管事件，其防治成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的重大問題，需關(guān)注其發(fā)病機(jī)制及潛在治療靶點(diǎn)，規(guī)范診治流程。

急性缺血性腦卒中的發(fā)生是由于腦動脈閉塞導(dǎo)致的腦組織缺血、梗死，伴有神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞的激活后損傷，其治療策略主要集中在改善腦血循環(huán)和神經(jīng)保護(hù)這2個(gè)方面，組織型纖溶酶原激活劑[6]及血管內(nèi)治療[7]可有效恢復(fù)血流，但其治療時(shí)間窗窄、并發(fā)癥多，而針對腦卒中發(fā)病靶點(diǎn)的神經(jīng)保護(hù)劑，在臨床試驗(yàn)中轉(zhuǎn)化結(jié)果欠佳[8]，故急性缺血性腦卒中的有效治療亟需深入探究。本文現(xiàn)針對急性缺血性腦卒中的臨床診治現(xiàn)狀及其潛在治療靶點(diǎn)，包括興奮毒性損傷與鈣離子超載、氧化與硝基化損傷、凋亡以及免疫炎癥損傷等情況作一概述，旨在為相關(guān)藥物開發(fā)提供新的方向和理論依據(jù)。

1 急性缺血性腦卒中治療現(xiàn)狀

目前針對急性缺血性腦卒中的治療策略主要有：1）恢復(fù)缺血區(qū)血流、改善腦血循環(huán)，包括靜脈溶栓、血管內(nèi)治療、抗栓治療等；2）抑制缺血損傷導(dǎo)致的病理生理級聯(lián)反應(yīng)，即神經(jīng)保護(hù)治療。因此，應(yīng)在盡量縮短就診至血管再通時(shí)間，使梗死面積最小化，恢復(fù)缺血腦組織血液循環(huán)的基礎(chǔ)上，充分保護(hù)神經(jīng)功能。急性缺血性腦卒中的診療需多環(huán)節(jié)協(xié)調(diào)配合，完善腦卒中急診救治體系，以期實(shí)現(xiàn)及時(shí)、有效的救治。對突然出現(xiàn)疑似腦卒中癥狀的患者，應(yīng)進(jìn)行簡要評估和急救處理后，盡快就近送往有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)；卒中單元作為組織化的醫(yī)療模式，可明顯降低腦卒中患者的致死/致殘率[9]；盡量在到達(dá)急診室后60 min內(nèi)完成腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）等基本評估并開始治療[10]；在排除非血管性疾病，完成腦CT/核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）檢查排除出血性腦卒中，確診急性缺血性腦卒中診斷后，應(yīng)采用神經(jīng)功能評價(jià)量表評估神經(jīng)功能缺損程度，核對溶栓治療/血管內(nèi)機(jī)械取栓治療的適應(yīng)證和禁忌證，結(jié)合病史、實(shí)驗(yàn)室、腦病變和血管病變等資料進(jìn)行病因分型，隨后開始規(guī)范藥物等治療[3]。

急性缺血性腦卒中由于治療時(shí)間窗狹窄、禁忌證限制、并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)，僅有少數(shù)患者接受溶栓、介入治療，使其治療有效率受限。與此同時(shí)，神經(jīng)保護(hù)劑的研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化一直是治療領(lǐng)域內(nèi)的關(guān)注熱點(diǎn)。但多個(gè)神經(jīng)保護(hù)劑在臨床試驗(yàn)中轉(zhuǎn)化失敗，其中原因可能涉及：藥物治療時(shí)間窗的把控、藥物在缺血腦組織區(qū)是否達(dá)到有效治療濃度、患者相較于臨床前研究具有較大的個(gè)體差異等。因此缺血性腦卒中治療藥物的有效研發(fā)目前仍為世界性難題[8]。

1.1 靜脈溶栓治療

靜脈溶栓是目前最主要的恢復(fù)血流的治療措施，溶栓藥物通過激活纖溶酶原形成纖溶酶，打破纖維蛋白分子間的交聯(lián)，破壞血栓的完整性，繼而達(dá)到溶解血凝塊的作用。溶栓藥物包括重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）、尿激酶和替奈普酶。我國目前使用的主要溶栓藥為rt-PA和尿激酶，且其僅在一定治療時(shí)間窗內(nèi)有效（有效挽救半暗帶組織時(shí)間窗為4.5 h內(nèi)或6 h內(nèi)）[11-12]。上述藥物對再灌注損傷無效，故在使用時(shí)需充分評估適應(yīng)證和禁忌證，對可能的獲益程度及承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評估，以保障醫(yī)療安全。rt-PA溶栓治療除存在出血風(fēng)險(xiǎn)外，還有因血管源性水腫引起呼吸道梗阻的報(bào)道，應(yīng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)和緊急處理[13-14]。

1.2 血管內(nèi)介入治療

近年來急性缺血性腦卒中治療領(lǐng)域內(nèi)最重要的進(jìn)展為血管內(nèi)治療，包括血管內(nèi)機(jī)械取栓、動脈溶栓，可顯著改善患者預(yù)后[15-17]。動脈溶栓可使溶栓藥物直達(dá)血栓局部，理論上可實(shí)現(xiàn)較高的血管再通率及較低的出血風(fēng)險(xiǎn)，但該獲益可能被延遲的啟動時(shí)間所抵消[18]。因此，目前血管內(nèi)機(jī)械取栓仍是一線的血管內(nèi)治療。此外，血管成形術(shù)（急診頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)/頸動脈支架置入術(shù)）有助于改善腦灌注，但其臨床安全性及有效性尚待明確[10]。

1.3 抗栓治療

抗血小板治療亦是缺血性腦卒中的防治基石之一，可減少血管內(nèi)皮損傷處的血小板聚集，從而減少血栓及血凝塊形成，使血管保持通暢。CAST（Chinese Acute Stroke Trial） 及 IST（International Stroke Trial）研究顯示，卒中后48 h內(nèi)口服阿斯匹林，可顯著降低隨訪期間的病死率或致殘率，減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，僅輕度增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。POINT（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke）研究顯示，早期即發(fā)病12 h內(nèi)聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林及雙聯(lián)抗血小板藥物90 d，亦可降低缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但出血風(fēng)險(xiǎn)有所增加[21]。血栓烷A2（thromboxane A2，TXA2）作為血小板聚集和釋放的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可導(dǎo)致動脈血管收縮，具有誘導(dǎo)缺血性腦卒中發(fā)生和促進(jìn)其進(jìn)展的作用[22]。TXA2亦可破壞血腦屏障，與腦血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的血栓烷受體相作用，可上調(diào)炎癥因子和黏附分子的表達(dá)，例如白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1等，從而增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，導(dǎo)致血腦屏障的破壞[23]。因此，使用藥物抑制缺血性腦卒中患者腦組織中TXA2的過度生成、拮抗其受體的過度激活，可減輕腦組織的缺血損傷；TXA2生成所依賴的環(huán)氧合酶抑制劑、TXA2合成酶抑制劑以及TXA受體拮抗劑對于防治缺血性腦卒中有著重要的意義和價(jià)值。近年來新開發(fā)的選擇性環(huán)氧合酶-1抑制劑例如三氟柳（1）[24]、吲哚布芬（2）[25]，TXA2合成酶抑制劑的代表藥物奧扎格雷（3）[26]，TXA2受體拮抗劑特魯曲班（4）均在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出較好的療效和較低的不良反應(yīng)發(fā)生率，對于急性缺血性腦卒中的治療有一定的意義及價(jià)值[27]。

抗凝治療對于特殊亞組的急性缺血性腦卒中可能有獲益，但對大多數(shù)急性缺血性腦卒中患者，目前不推薦無選擇地早期進(jìn)行抗凝治療[3]；而對于少數(shù)特殊患者，需綜合評估病灶大小、血壓控制情況、肝腎功能，如若出血風(fēng)險(xiǎn)較小，致殘性腦栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，可在充分溝通后謹(jǐn)慎選用。降纖治療亦是急性缺血性腦卒中患者的常用治療藥物之一，包括降纖酶、巴曲酶、蚓激酶等。腦卒中患者在急性期血漿纖維蛋白原和血液黏滯度增高，降纖藥物可顯著降低血漿纖維蛋白原，并具有輕度溶栓和抑制血栓形成的作用。此外，擴(kuò)容、擴(kuò)血管藥物等能否改善急性缺血性腦卒中患者預(yù)后，尚需大樣本隨機(jī)對照研究證實(shí)[28]。

1.4 改善微循環(huán)藥物

除前述恢復(fù)大血管再通的治療外，腦側(cè)支循環(huán)的代償程度亦與急性缺血性腦卒中預(yù)后密切相關(guān)。目前臨床中常用的改善微循環(huán)藥物為丁基苯酞，其是我國開發(fā)的1類化學(xué)新藥，可改善缺血腦組織微循環(huán)、促進(jìn)缺血組織血管新生從而增加缺血區(qū)血流量，進(jìn)而改善急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損及生活能力[29]。另外，人尿激肽原酶亦為國內(nèi)開發(fā)的具有改善腦動脈循環(huán)作用的1類化學(xué)新藥，臨床試驗(yàn)顯示，相較于安慰劑組，人尿激肽原酶治療組可安全地改善功能結(jié)局[30]。

1.5 神經(jīng)保護(hù)劑

神經(jīng)保護(hù)藥物是溶栓治療的重要輔助治療之一，其可阻斷缺血導(dǎo)致腦組織損傷細(xì)胞的代謝過程，其包括離子通道阻滯劑、抗氧化劑、抗炎藥物等。神經(jīng)保護(hù)劑依達(dá)拉奉是一種抗氧化劑和自由基清除劑，國內(nèi)外多個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)提示該藥能改善急性腦梗死的功能結(jié)局[31]。胞二磷膽堿是磷脂酰膽堿生成的關(guān)鍵中間體之一，也是細(xì)胞膜磷脂生物合成所必需的物質(zhì)，在腦缺血過程中其降解為自由基和脂肪酸，可通過恢復(fù)線粒體三磷酸腺苷酶的活性，從而激活并改善腦代謝，增強(qiáng)上行網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活系統(tǒng)功能，有助于腦損傷后的腦功能恢復(fù)[32-33]。多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)對胞二磷膽堿在腦卒中急性期的療效進(jìn)行了評價(jià)，單個(gè)試驗(yàn)未顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故其療效還有待進(jìn)一步證實(shí)[34]。除上述藥物外，我國指南亦建議進(jìn)一步開展臨床研究以尋找有利于改善腦側(cè)支循環(huán)及神經(jīng)保護(hù)的新藥或新方法。

2 急性缺血性腦卒中的治療靶點(diǎn)和神經(jīng)保護(hù)藥物研發(fā)進(jìn)展

急性缺血性腦卒中的發(fā)生是由于腦動脈閉塞導(dǎo)致的腦組織梗死，伴隨著神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞激活后的損傷，其病理生理機(jī)制主要涉及細(xì)胞能量衰竭、鈣離子超載、神經(jīng)興奮毒性、氧自由基過度激活、炎癥免疫及凋亡自噬信號失衡等[35-36]。神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)治療可降低缺血區(qū)細(xì)胞損傷，是目前缺血性腦卒中治療的研究熱點(diǎn)之一。缺血區(qū)的腦組織會出現(xiàn)興奮性神經(jīng)介質(zhì)釋放和鈣離子內(nèi)流的現(xiàn)象，導(dǎo)致氧自由基損傷、細(xì)胞凋亡等一系列缺血性代謝損傷，最終使神經(jīng)細(xì)胞受損、神經(jīng)功能受影響。神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)治療即是通過干預(yù)缺血區(qū)的異常病理生理過程，降低神經(jīng)細(xì)胞損傷及其功能受損。

2.1 鈣離子通道阻滯劑及興奮毒性的靶向藥物

興奮毒性損傷、鈣離子超載是卒中發(fā)生后導(dǎo)致細(xì)胞損傷的主要原因，此為最早被確認(rèn)、獲得廣泛認(rèn)同的腦卒中損傷分子機(jī)制，廣受關(guān)注。腦組織缺血后，神經(jīng)元短時(shí)間內(nèi)釋放大量興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸），但由于細(xì)胞能量供給缺乏，興奮性遞質(zhì)再攝取的功能嚴(yán)重受損，大量興奮性神經(jīng)遞質(zhì)累積，導(dǎo)致大量鈣離子、鈉離子以及氯離子內(nèi)流入細(xì)胞，導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞水腫；與此同時(shí)，大量內(nèi)流的鈣離子激活鈣離子依賴的激酶，例如磷脂酶、蛋白酶及核酸酶等，導(dǎo)致蛋白骨架大量水解，線粒體、細(xì)胞核被破壞，最終致使細(xì)胞損傷、死亡[37]。

調(diào)控鈣離子通道或神經(jīng)遞質(zhì)類氨基酸受體的藥物可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。鈣離子通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）可通過抑制鈣離子內(nèi)流從而減少神經(jīng)元突觸前膜興奮性氨基酸的釋放及細(xì)胞內(nèi)鈣超載，并可通過使腦血管擴(kuò)張而增加腦血流量。常用CCB藥物有尼莫地平，其可透過血腦屏障，對缺血性腦卒中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。新型海洋真菌提取物xyloketal B通過減少鈣離子內(nèi)流、抑制細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮改善氧糖剝奪導(dǎo)致的細(xì)胞死亡的作用[38]。谷氨酸及天冬氨酸為中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性突觸的神經(jīng)遞質(zhì)，而N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體是興奮性氨基酸的主要受體之一。NMDA受體中，NR2A亞型主要分布于突觸，激活該亞型受體能促進(jìn)細(xì)胞生存；而NR2B亞型主要分布于突觸外，激活該亞型受體，能夠激活死亡相關(guān)激酶1（DAPK1），從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。通過干預(yù)NMDA受體的錨定蛋白，可在不影響NR2A功能的前提下，顯著減少細(xì)胞死亡[39-40]。特異性強(qiáng)、副作用小的CCB及靶向興奮毒性的藥物仍需進(jìn)一步探索。

2.2 抗氧化劑與硝基化損傷的靶向藥物

干預(yù)氧化損傷和硝化應(yīng)激可作為潛在的腦卒中治療策略。缺血發(fā)生后，神經(jīng)元等腦組織細(xì)胞會產(chǎn)生大量的過氧陰離子、過氧化氫以及羥自由基和過氧亞硝基陰離子等，再灌注時(shí)尤為顯著。過氧亞硝基陰離子可促進(jìn)蛋白質(zhì)硝化和氧化、脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致線粒體和DNA損傷、炎癥反應(yīng)激活、細(xì)胞壞死和凋亡，從而致使腦損傷[41]。依達(dá)拉奉作為自由基清除劑，可清除超氧陰離子、過氧化氫和羥自由基，已在我國廣泛用于治療缺血性腦卒中。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）通路的激活亦參與部分抗氧化劑的神經(jīng)保護(hù)過程，因此，PI3K/AKT激動劑可通過靶信號神經(jīng)氧化損傷從而治療缺血性腦卒中患者。但需注意，PI3K/AKT信號與細(xì)胞增殖密切相關(guān)，故該通路激動劑類藥物可能存在潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)在用于臨床研究之前謹(jǐn)慎排除其潛在不良反應(yīng)。既往研究顯示，PI3K/AKT通路激動劑芝麻酚具有抗氧化作用[42]，但其在體內(nèi)可被快速清除，芝麻酚聯(lián)合納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的給藥方式，可減慢芝麻酚在體內(nèi)的清除速率，從而更有效地發(fā)揮作用[43]。與其類似的還有核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-2-related factor 2，Nrf2）激動劑，基于抗氧化活性從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。有研究顯示，原兒茶醛可以預(yù)防氧糖剝奪細(xì)胞模型腦缺血-再灌注（氧糖剝奪-恢復(fù)）引起的氧化損傷，其作用靶點(diǎn)涉及Nrf2/血紅素加氧酶1通路[44]。但是，Nrf2激動劑亦有促進(jìn)腫瘤發(fā)展的作用。因此涉及Nrf2為靶點(diǎn)的相關(guān)藥物的臨床研發(fā)也應(yīng)格外慎重。

2.3 免疫調(diào)節(jié)劑與抗炎癥損傷靶向藥物

免疫調(diào)節(jié)劑和抗炎癥治療是缺血性腦卒中治療重要手段。卒中早期即觸發(fā)級聯(lián)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致繼發(fā)性損傷。缺血發(fā)生早期，腦組織會釋放許多損傷相關(guān)模式分子（damage-associated molecular pattern molecules，DAMP），進(jìn)而觸發(fā)無菌的免疫應(yīng)答，DAMP通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞表面Toll樣受體，激活固有免疫系統(tǒng)，通過NF-κB導(dǎo)致大量炎癥因子釋放，激活凋亡等死亡信號通路，最終引發(fā)腦組織缺血損傷[45-46]。因此，腦卒中后免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)已作為腦卒中治療的研究靶點(diǎn)，通過干預(yù)這些炎性介質(zhì)，可顯著減輕卒中后損傷程度。芬戈莫德為治療多發(fā)性硬化的新型免疫抑制劑，是神經(jīng)胺-1-磷酸鹽受體激動劑，可阻止淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)外出，限制淋巴細(xì)胞腦部浸潤，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的局部激活等。在臨床試驗(yàn)中，腦卒中發(fā)生72 h內(nèi)給予芬戈莫德治療，無嚴(yán)重有害事件發(fā)生，可限制繼發(fā)性腦組織損傷，提高功能恢復(fù)；腦卒中發(fā)生4.5 h內(nèi)聯(lián)合tPA用藥可減少神經(jīng)功能缺陷[47-48]。進(jìn)一步研究需明確芬戈莫德發(fā)揮療效的作用靶點(diǎn)和分子機(jī)制，以及避免該藥潛在的不良反應(yīng)。此外，趨化因子受體阻斷劑通過調(diào)節(jié)炎癥免疫通路對缺血性腦卒中具有一定的應(yīng)用前景。CXC趨化因子受體4/7（chemokin CXC motif receptor 4/7，CXCR4/7）通路可改善腦組織缺血后受損的神經(jīng)功能，并逆轉(zhuǎn)免疫反應(yīng)。新近研究顯示，CXCR4阻斷劑CX549具有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營養(yǎng)效應(yīng)，其可有效減弱小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，改善神經(jīng)元損傷后的存活和行為功能，抑制炎性因子的表達(dá)，且其對CXCR4的親和力更強(qiáng)[49]。值得注意的是，雖然炎癥反應(yīng)在卒中急性期間促進(jìn)細(xì)胞死亡，但在卒中發(fā)生后期，淋巴細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞在組織修復(fù)過程中起著重要作用。因此，針對卒中后免疫炎癥反應(yīng)的干預(yù)措施，必須根據(jù)卒中后各個(gè)時(shí)期炎癥反應(yīng)的特點(diǎn)，在減少炎癥反應(yīng)造成細(xì)胞損傷的同時(shí)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)在卒中后期的修復(fù)功能。

2.4 ACE2-Ang-(1-9)-AT2R與ACE2-Ang-(1-7)-Mas相關(guān)激動劑

腦缺血導(dǎo)致的腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活和細(xì)胞凋亡增加是導(dǎo)致神經(jīng)元后期死亡的主要原因之一[47-49]。研究發(fā)現(xiàn)，RAAS主要效應(yīng)子血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）通過其1型受體（Ang Ⅱ type 1 receptor，AT1R）促進(jìn)腦組織氧自由基和促炎癥因子增加而損傷神經(jīng)細(xì)胞，而其AT2R激活則具有神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)[47-48]。在新的RAAS中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）可競爭性地作用于AngⅠ，使之催化產(chǎn)生Ang-(1-9)并經(jīng)AT2R發(fā)揮作用，Ang-(1-9)經(jīng)中性內(nèi)肽酶或ACE作用進(jìn)一步催化生成Ang-(1-7)；ACE2還可特異性催化Ang Ⅱ轉(zhuǎn)化為Ang-(1-7)，后者可通過其特異性受體Mas發(fā)揮負(fù)性調(diào)控RAAS的作用[48-50]。ACE2-Ang-(1-9)-AT2R軸和ACE2-Ang-(1-7)-Mas軸通過對抗ACE-Ang Ⅱ-AT1R路徑，具有促進(jìn)腦血管舒張、抗炎癥、抗氧化損傷、調(diào)節(jié)免疫及抗腦細(xì)胞凋亡的功效[49-50]（見圖1）。

圖1 腦缺血損傷后ACE2-Ang-(1-7)-Mas軸的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制[50]Figure 1 Neuroprotective effect of brain ACE2-Ang-(1-7)-Mas axis after ischemic insult

近年來，對ACE2-Ang-(1-9)-AT2R軸和ACE2-Ang-(1-7)-Mas軸的研究正成為缺血性腦卒中防治靶點(diǎn)研究的新熱門方向，并且已經(jīng)開發(fā)出了新的AT2R激動劑、ACE2激動劑及Mas受體激動劑，如重組ACE2（rhACE2）、ACE2激動劑和Ang-（1-7）激動劑，包括低聚糖膠囊包裹的Ang-（1-7）、環(huán)化Ang-（1-7）、NorLeu- Ang-（1-7）、CGEN856S（肽類）和AVE0991（非肽類）（5）[51]。目前已開發(fā)出4種靶向AT2受體的候選藥物，分別是肽類激動劑β-Ile5-Ang Ⅱ、β-tyr4-Ang Ⅱ、LP2-3 及非多肽類特異性激動劑復(fù)合物21（C21）（6）[52-53]。β-Ile5-AngⅡ和β-tyr4-Ang Ⅱ是Ang Ⅱ類似物，由于Ang Ⅱ中的α-氨基酸殘基Ile5和tyr4被β-氨基酸殘基所替代，其對AT1受體的親和力幾乎完全消失，而對AT2受體的親和力僅有輕度下調(diào)。β-tyr4-Ang Ⅱ和β-Ile5-Ang Ⅱ可通過NO依賴的機(jī)制引起小鼠動脈血管輕度舒張[52]。C21可通過激活A(yù)T2受體介導(dǎo)血管舒張，發(fā)揮其抗纖維化和抗炎癥功效[54]。LP2-3是環(huán)化Ang-(1-7)，后者可部分激動AT2受體，在發(fā)育不全動物模型中LP2-3可抑制血管的病理性重構(gòu)[52,54]。此外，C21是首個(gè)被研究的非肽類AT2R激動劑，其可以改善早期和晚期缺血性腦卒中的結(jié)局并減少缺血組織的細(xì)胞凋亡，涉及的細(xì)胞因子包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、IL-10等[55]。開發(fā)ACE2-Ang-(1-9)-AT2R軸和ACE2-Ang-(1-7)-Mas軸的激動劑可成為缺血性腦卒中早期干預(yù)策略，因此尚需更多研究來闡明其在體內(nèi)的作用機(jī)制。

3 結(jié)語與展望

近年來在急性缺血性腦卒中的防治以及降低死亡率改善預(yù)后方面取得了一些成效，在其發(fā)病機(jī)制、治療靶點(diǎn)等方面亦有新的發(fā)現(xiàn)，ACE2、AT2R和Mas受體激動劑的神經(jīng)保護(hù)作用已被眾多研究證實(shí)。重視規(guī)范腦卒中的干預(yù)策略，規(guī)范院前處理流程，盡量縮短進(jìn)院至血管開通等干預(yù)治療時(shí)間，及時(shí)給予有效的神經(jīng)保護(hù)劑，需同時(shí)對腦卒中的治療靶點(diǎn)及藥物進(jìn)行大力探索，考慮到缺血性腦卒中復(fù)雜的神經(jīng)損傷機(jī)制，結(jié)合不同病理生理機(jī)制的神經(jīng)保護(hù)方法，減少不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以期降低缺血性腦卒中的致殘率、致死率，保護(hù)損傷的神經(jīng)功能。闡明RAAS新成員ACE2-Ang-(1-9)-AT2R軸和ACE2-Ang-(1-7)-Mas軸分子作用機(jī)制，為急性缺血性腦卒中新型防治藥物的開發(fā)和運(yùn)用提供科學(xué)的理論依據(jù)，具有重要的臨床價(jià)值和治療意義。