新生兒腦損傷生物標(biāo)志物研究進展

張 琦，姜 泓，馮慧玲

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科，陜西 延安 716000)

近年來，隨著醫(yī)學(xué)的進步和新生兒護理的不斷發(fā)展，危重新生兒的救治水平明顯提高；但是，存活患兒中遺留的各種后遺癥也隨之增加，嚴重影響患兒身心發(fā)育，加重患兒家庭和社會負擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計，新生兒缺氧缺血性腦損傷發(fā)病率在高收入國家約為1.6‰，在低收入國家約為14.9‰[1]。我國的一項調(diào)查顯示，與1990年相比，2010年新生兒疾病年齡標(biāo)化死亡率中位百分率下降約64.5%，但<5歲組新生兒腦損傷是死因別研究的231種病因百分位數(shù)的第5位，對不同日齡新生兒腦損傷死亡和疾病負擔(dān)情況調(diào)查顯示，0～6 d組仍是疾病死亡和疾病負擔(dān)較重的年齡組，提示腦損傷仍是新生兒死亡和殘疾的重要原因[2]。

新生兒腦損傷是指由于產(chǎn)前、產(chǎn)時或出生后各種原因引起的腦組織病理性損害，包括窒息、缺氧缺血性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy,HIE)、腦梗死、腦室周圍白質(zhì)軟化、顱內(nèi)出血及宮內(nèi)發(fā)育遲緩所致腦損害等。嚴重腦損傷可導(dǎo)致腦性癱瘓、精神發(fā)育遲滯、聽力和視力損害、認知障礙等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[3]，是新生兒近期死亡和遠期致殘的重要原因之一。目前，新生兒腦損傷的診斷和預(yù)后評估主要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、電生理及影像學(xué)檢查，但大部分新生兒腦損傷的早期臨床癥狀不典型，影像學(xué)檢查存在滯后性和局限性，因此，尋找早期新生兒腦損傷的生物標(biāo)志物是當(dāng)前的研究熱點。當(dāng)臨床和影像學(xué)征象尚未表現(xiàn)或未被發(fā)現(xiàn)時，生物標(biāo)志物可以提供有用的診斷及預(yù)后相關(guān)信息，有利于早期明確診斷并判斷預(yù)后，制定相應(yīng)的治療策略，改善患兒預(yù)后[4]。本文對新生兒腦損傷生物標(biāo)志物的研究進展進行綜述。

1 泛素羧基末端水解酶L-1(ubiquitin c-terminal hydrolase-1,UCH-L1)

UCH-L1也被稱為神經(jīng)元特異性蛋白基因產(chǎn)物9.5，是一種富集于神經(jīng)元的蛋白質(zhì)，主要集中于神經(jīng)元的核周體和樹突，其除了去泛素化作用外，還具有泛素連接酶和穩(wěn)定細胞內(nèi)泛素單體的功能。UCH-L1通過泛素相關(guān)途徑調(diào)節(jié)細胞的增生、分化和凋亡，并可能參與相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病、腫瘤等的發(fā)生和發(fā)展過程[5]。動物實驗表明，急性腦損傷發(fā)生后，大鼠腦脊液和血清中UCH-L1水平均顯著升高，提示UCH-L1可能是一種腦損傷生物標(biāo)志物[6-7]。DOUGLAS-ESCOBAR等[8]研究發(fā)現(xiàn)，HIE患兒血清UCH-L1水平高于健康新生兒，且與10 min Apgar評分相關(guān)；并發(fā)現(xiàn)HIE患兒臍血血清UCH-L1水平明顯高于健康新生兒，且出生6 h內(nèi)血清UCH-L1水平即升高，并與大腦皮質(zhì)損傷、運動及認知發(fā)育結(jié)局相關(guān)[9]。蔣曙紅等[10]研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫治療前中、重度HIE患兒血清UCH-L1水平顯著高于輕度HIE患兒，亞低溫治療后中、重度HIE患兒血清UCH-L1 水平顯著低于治療前，考慮是亞低溫治療改善了神經(jīng)元細胞破壞的程度，使神經(jīng)元釋放UCH-L1減少。黃瑋玲等[11]分析了130例早產(chǎn)兒出生6、72 h時血清UCH-L1水平，發(fā)現(xiàn)腦損傷組早產(chǎn)兒血清UCH-L1水平高于無腦損傷組，重度腦室周圍-腦室內(nèi)出血組及重度腦白質(zhì)損傷組早產(chǎn)兒血清UCH-L1水平均明顯高于輕度組。LEE等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在接受心臟外科手術(shù)的新生兒中，深度低溫循環(huán)阻滯組患兒血清UCH-L1水平迅速升高，提示UCH-L1可能是急性腦損傷標(biāo)志物。由此認為，血清UCH-L1有望成為新生兒腦損傷早期診斷、療效評估及預(yù)后判斷的指標(biāo)。

2 膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)

GFAP是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細胞中發(fā)現(xiàn)的一種中間絲蛋白，是星形膠質(zhì)細胞分化的特異性標(biāo)志物，僅在膠質(zhì)細胞死亡后才釋放到血液中，這使它成為新生兒腦損傷的理想血液標(biāo)志物[13]。ENNEN等[14]通過分析亞低溫治療后腦損傷患兒的血清GFAP水平發(fā)現(xiàn)，與頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)表現(xiàn)正常的HIE新生兒相比，有異常頭顱MRI表現(xiàn)的HIE新生兒出生第1周血清GFAP水平升高，其結(jié)果與MASSARO等[15]的研究結(jié)果基本一致，即亞低溫治療24 h后，HIE新生兒血清GFAP升高可能預(yù)示著嚴重異常的MRI表現(xiàn)或新生兒死亡。DOUGLAS-ESCOBAR等[9]研究表明，HIE患兒臍血血清GFAP水平明顯高于健康新生兒，且出生96 h內(nèi)血清GFAP水平變化能夠預(yù)測運動發(fā)育結(jié)果、基底神經(jīng)節(jié)及腦白質(zhì)損傷。蔣曙紅等[10]研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫治療前中、重度HIE患兒血清GFAP水平高于輕度HIE 組，但治療后中、重度HIE患兒血清GFAP水平仍高于治療前，考慮可能與星形膠質(zhì)細胞受各種炎癥細胞因子刺激而處于活躍狀態(tài)有關(guān)；另外，出生后15～18 個月隨訪發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)發(fā)育不良的HIE患兒血清GFAP水平高于預(yù)后良好的患兒。CHALAK等[16]研究顯示，出生時血清GFAP水平隨HIE嚴重程度加重而升高。以上各項研究提示，血清 GFAP不僅能夠反映亞低溫治療后腦細胞變化，還能反映HIE的嚴重程度及神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后情況，高水平的血清GFAP可能預(yù)示著新生兒腦損傷預(yù)后不良。

3 Tau 蛋白

Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，其主要生物學(xué)功能是促進微管組裝和維持先前形成的微管。正常狀態(tài)下Tau蛋白有一定程度磷酸化，即磷酸化Tau蛋白，多種因素可引發(fā)Tau蛋白過度磷酸化，Tau蛋白過度磷酸化會降低Tau蛋白與微管的親和力，使Tau蛋白從微管上解離，引起微管功能紊亂，進而導(dǎo)致神經(jīng)細胞死亡[17]。以往Tau蛋白的相關(guān)研究主要集中在神經(jīng)退行性疾病方面[18-22]，但近年來有研究發(fā)現(xiàn)Tau蛋白與新生兒腦損傷相關(guān)。TAKAHASHI等[23]比較了19例窒息新生兒與19名健康新生兒出生0、3、7 d時血清Tau蛋白水平發(fā)現(xiàn)，窒息新生兒出生3、7 d時血清Tau蛋白水平高于健康新生兒。SALAMA等[24]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠Tau蛋白發(fā)生異常聚集，提示Tau蛋白可作為窒息事件發(fā)生后的預(yù)后生物標(biāo)志物。MASSARO等[25]研究發(fā)現(xiàn)，HIE患兒出生后24 h內(nèi)血漿Tau蛋白水平升高與頭顱MRI顯示的腦損傷加重有關(guān)，與1 a后Albert嬰兒運動量表(AIMS)和Warner初始發(fā)育評估(WIDEA)結(jié)果呈負相關(guān)。盧雨欣等[26]分析了68例HIE新生兒和16例非HIE新生兒0、3、5、7、14 d時血清Tau蛋白水平，觀察到HIE新生兒血清Tau蛋白水平呈先升高后降低變化趨勢，并于5～7 d達峰值，此后開始下降，但14 d時仍處于較高水平；非HIE新生兒出生后3 d較1 d稍有上升，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且很快下降至較低水平；在各檢測時間點，非HIE新生兒血清Tau蛋白水平均顯著低于HIE新生兒，重度HIE新生兒血清Tau蛋白水平高于中度和輕度HIE新生兒，中度HIE新生兒血清Tau蛋白水平高于輕度HIE新生兒；1 a隨訪期內(nèi)，預(yù)后不良患兒血清Tau蛋白水平顯著高于預(yù)后良好患兒。以上研究表明，血清/血漿Tau蛋白可以作為反映新生兒窒息及HIE嚴重程度的標(biāo)志物，持續(xù)較高的血清/血漿Tau蛋白水平可能預(yù)示不良的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育結(jié)局。

4 激活素A

激活素A是一種多功能細胞因子，具有抗炎活性，在組織損傷及炎癥修復(fù)中具有重要作用，能有效抑制腦損傷后因缺血再灌注導(dǎo)致的過度炎癥反應(yīng)。激活素A、激活素A受體及結(jié)合蛋白廣泛分布于整個大腦。利用急性腦損傷模型進行的研究表明，激活素A表達增強是對多種來源的急性神經(jīng)元損傷(如缺氧/缺血損傷、機械刺激和化學(xué)損傷等)的一種常見反應(yīng)，隨后的實驗研究表明，激活素A對神經(jīng)元的恢復(fù)具有重要作用。由于激活素A的誘導(dǎo)發(fā)生在腦損傷早期，其有可能作為腦損傷存在、部位和程度判定的潛在生物化學(xué)指標(biāo)[27]。FLORIO等[28]對35例足月窒息新生兒與70例健康新生兒的血清激活素A水平進行比較發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)相關(guān)癥狀之前，HIE足月窒息新生兒血清激活素A水平呈上升趨勢。FIALA等[29]檢測了24例圍生期缺氧患兒和34例健康新生兒臍血激活素A水平，發(fā)現(xiàn)缺氧患兒臍血血清激活素A水平顯著高于健康新生兒。李力敏等[30]對60例絨毛膜羊膜炎母親所生的新生兒(26例腦損傷和34例非腦損傷)與20例同期健康母親所生新生兒(對照組)的研究發(fā)現(xiàn)，腦損傷新生兒臍血血清激活素A水平高于非腦損傷組和對照組新生兒，且隨著腦損傷程度的加重，激活素A水平進一步升高，提示血清激活素A水平可以反映缺氧窒息的嚴重程度，且對具有宮內(nèi)感染風(fēng)險的新生兒腦損傷的早期診斷也有一定意義。

5 S100β蛋白

S100β蛋白是在神經(jīng)膠質(zhì)細胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定神經(jīng)元群中發(fā)現(xiàn)的一種酸性鈣結(jié)合蛋白，當(dāng)神經(jīng)組織受損時，S100β蛋白就會從壞死的細胞中釋放至腦脊液中，并通過血腦脊液進入血液循環(huán)系統(tǒng)，因此，測定血清S100β蛋白水平在一定程度上能夠反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損情況。多項研究表明，腦脊液、血液及尿液中S100β蛋白水平與新生兒腦損傷相關(guān)[31-35]。腦損傷發(fā)生時，腦脊液S100β蛋白水平首先升高，血液次之，由于S100β蛋白主要經(jīng)過腎臟排泄，所以尿S100β蛋白含量也會升高[36]。ROKA等[37]研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫治療組(13例)和非亞低溫治療組(11例)HIE患兒的血清S100β蛋白值均隨時間下降，與非亞低溫治療組相比，亞低溫治療組HIE患兒血清S100β蛋白值較低，死亡或發(fā)生嚴重神經(jīng)功能障礙的HIE患兒血清S100β蛋白則顯著升高。ALSHWEKI等[38]對31例接受亞低溫治療的中、重度HIE新生兒進行了為期5 a的前瞻性觀察性研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組患兒出生第1、2天的尿S100β蛋白水平均顯著升高，且明顯高于預(yù)后良好組新生兒，提示新生兒出生后最初幾天尿S100β蛋白水平可以預(yù)測新生兒死亡和接受亞低溫治療的窒息新生兒的短期預(yù)后。ZAIGHAM等[39]對13例后來診斷為Ⅱ、Ⅲ期HIE的新生兒出生時的臍帶血樣本進行S100β蛋白分析，并與21例健康新生兒進行了比較，結(jié)果顯示，Ⅱ、Ⅲ期HIE新生兒出生時臍帶血血清S100β蛋白水平升高，表明窒息新生兒在出生后數(shù)小時內(nèi)發(fā)展為中、重度HIE時，臍帶血血清S100β蛋白水平已經(jīng)升高，S100β水平與腦損傷的嚴重程度及發(fā)展為永久性后遺癥的風(fēng)險有關(guān)。由上述研究可知，體液S100β蛋白水平在新生兒腦損傷尤其是HIE的嚴重程度分級、治療效果及預(yù)后評估中均有一定的參考價值。

6 嗜中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)

NGAL是脂質(zhì)運載蛋白的一種，最初是在激活的中性粒細胞中被發(fā)現(xiàn)的一種小相對分子質(zhì)量分泌性蛋白。研究表明，NGAL是診斷急性腎損傷和早期糖尿病腎病的有效標(biāo)志物之一[40-42]。近年來研究顯示，臍血NGAL水平與圍生期缺氧相關(guān)。FIALA等[43]研究發(fā)現(xiàn)，圍生期缺氧新生兒臍血激活素A和NGAL水平顯著高于健康新生兒，提示臍血血清NGAL可能是一種更好的圍生期缺氧指標(biāo)。KISIEL等[44]研究發(fā)現(xiàn)，臍血NGAL水平與外周血NGAL水平呈正相關(guān)，有胎兒窘迫和感染的新生兒臍帶血NGAL水平明顯高于有其他圍生兒危險因素(包括孕母患糖尿病、高血壓、貧血等妊娠期合并癥及孕期服用抗生素、非甾體類消炎藥、降壓藥、糖皮質(zhì)激素等)的新生兒?？傊錘GAL水平與新生兒腦損傷可能存在一定關(guān)系，尤其是缺氧窒息新生兒，臍血及外周血血清NGAL水平升高有可能為腦損傷早期診斷提供依據(jù)。

7 血漿型凝溶膠蛋白(plasma gelsolin,pGSN)

凝溶膠蛋白(gelsolin,GSN)是一種鈣依賴性肌動蛋白調(diào)節(jié)蛋白，在機體內(nèi)普遍存在。GSN不僅能在重組的肌動蛋白細絲中發(fā)揮作用，而且在細胞運動、細胞凋亡等細胞活動中發(fā)揮重要作用。GSN有2種亞型，即pGSN和細胞質(zhì)型GSN(cytoplasmic GSN,cGSN)，它們在淀粉樣變性、炎癥、腫瘤、心血管疾病、阿茨海默病及腎臟疾病中均起著重要的作用[45]。早期pGSN水平降低與成人蛛網(wǎng)膜下腔出血相關(guān)[46]，另外，在創(chuàng)傷性腦損傷患者中也觀察到類似的結(jié)果，在腦損傷發(fā)生后第7天，pGSN水平下降，且pGSN水平降低與預(yù)后較差有關(guān)，pGSN已被建議用作創(chuàng)傷性腦損傷后死亡的預(yù)測指標(biāo)[47]。YILDIRIM等[48]研究發(fā)現(xiàn)，GSN水平升高可能與缺血性腦損傷后的神經(jīng)保護相關(guān)。KOSE等[49]研究發(fā)現(xiàn)，pGSN水平與呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變有關(guān)，出生后第1個月pGSN水平降低可能與早產(chǎn)兒預(yù)后不良有關(guān)。BENAVENTE-FERNANDEZ等[50]對55例新生兒(16例非HIE新生兒，16例輕度和23例中、重度HIE新生兒)出生時、亞低溫治療后6、24、72 h以及復(fù)溫后24 h pGSN水平進行了監(jiān)測，結(jié)果顯示，與非HIE新生兒相比，HIE新生兒pGSN水平降低，中、重度HIE新生兒pGSN水平降低尤為明顯。上述研究表明，pGSN水平與腦損傷嚴重程度呈負相關(guān)，可能對腦損傷嚴重程度分級和預(yù)后評估有一定的價值。

8 神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)

NSE是參與糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種，主要存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織。正常情況下，健康人體液中NSE含量甚微。當(dāng)腦組織受損導(dǎo)致神經(jīng)元損傷壞死時，完整的細胞膜被破壞，NSE難以結(jié)合肌動蛋白而最終通過血腦屏障進入外周血，是反映神經(jīng)元損傷或壞死程度的特異性指標(biāo)[51]。CELTIK等[52]對43例HIE新生兒、29例有羊水污染史但體格檢查正常及30例健康新生兒進行了研究，發(fā)現(xiàn)HIE新生兒血清NSE水平明顯高于羊水污染患兒組和健康新生兒組，Ⅲ期HIE患兒的血清NSE水平明顯高于Ⅰ期和Ⅱ期HIE患兒。隨后，定期采用腦電圖、計算機斷層掃描和丹佛發(fā)展篩選試驗II進行動態(tài)隨訪，得出血清NSE對中、重度HIE預(yù)測的敏感度為79%，特異度為70%，對預(yù)后不良預(yù)測的敏感度為84%，特異度為70%，由此可見，血清NSE水平對預(yù)后不良的預(yù)測能力似乎優(yōu)于對HIE嚴重程度的判斷。裘艷梅等[53]研究發(fā)現(xiàn)，出生第1天和第7天腦損傷早產(chǎn)兒血清NSE水平均明顯高于無腦損傷早產(chǎn)兒，考慮NSE對早產(chǎn)兒腦損傷的早期診斷有一定價值。ROKA等[37]研究顯示，窒息新生兒血清NSE水平升高，死亡或有嚴重殘疾的患兒血清NSE水平升高更顯著。KELEN等[54]研究發(fā)現(xiàn)，與預(yù)后良好的窒息患兒相比，預(yù)后較差的窒息患兒出生后早期NSE水平明顯升高，結(jié)合2歲時患兒神經(jīng)發(fā)育評估結(jié)果，認為出生后早期血清NSE水平是腦損傷嚴重程度及預(yù)后評估的潛在生物標(biāo)志物。然而，值得注意的是，NSE在血小板和紅細胞中也有表達，血清NSE水平亦與溶血程度相關(guān)，但此相關(guān)性僅維持較短時間，因此，在決定是否檢測NSE水平前應(yīng)先評估溶血指標(biāo)，如游離血紅蛋白水平等[55]。

9 乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)

LDH存在于所有細胞和組織中，包括肌肉、肝臟和大腦等，并通過細胞損傷釋放入血液。當(dāng)器官功能因窒息而受損時，血漿LDH水平突然升高，因此，血漿LDH水平可反映缺氧性損傷的嚴重程度[56]。KARLSSON等[57]對246例有宮內(nèi)窘迫病史(41例HIE、201例非HIE)的新生兒出生后12 h內(nèi)血清LDH水平進行了檢測，結(jié)果顯示，與非HIE新生兒相比，HIE新生兒血清LDH水平明顯升高，且與HIE的嚴重程度呈正相關(guān)；使用受試者工作特征曲線分析后得出，血清LDH為1 049 U·L-1是最好的預(yù)測HIE(敏感性100%，特異性100%)的臨界值，推斷血清LDH水平對HIE嚴重程度分級和預(yù)后具有良好的預(yù)測作用。MEHTA等[58]通過分析60例新生兒(30例HIE及30例非HIE新生兒)出生后12 h內(nèi)唾液LDH水平發(fā)現(xiàn)，HIE新生兒唾液中LDH水平顯著高于非HIE新生兒，認為測定新生兒出生窒息時唾液中LDH水平能夠為早期準確地診斷HIE提供參考。YUM等[56]研究結(jié)果顯示，無中央灰質(zhì)病變的HIE患兒出生后1 d血清LDH較高，有中央灰質(zhì)病變的HIE患兒出生后3 d血清LDH水平顯著升高，提示出生后3 d內(nèi)血清LDH水平變化與大腦中央灰質(zhì)病變有關(guān)，且出生后7 d內(nèi)頭顱MRI顯示的缺氧缺血病變預(yù)示著HIE患兒神經(jīng)發(fā)育不良。因此，LDH是一個潛在有用且易于檢測的指標(biāo)，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于腦損傷的早期診斷及預(yù)后評估。

10 其他腦損傷生物標(biāo)志物

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是一種具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，主要分布于神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞。當(dāng)腦組織缺血缺氧時可通過抗凋亡作用促進神經(jīng)細胞生存，減輕腦損傷。MASSARO等[25]研究發(fā)現(xiàn)，HIE患兒出生后5 d血漿BDNP水平越高，1 d后頭顱MRI顯示的腦損傷程度越輕，運動功能改善的程度越大。提示血漿BDNP可以作為神經(jīng)修復(fù)及腦損傷預(yù)后的標(biāo)志物。

髓磷脂堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)是一種強堿性膜蛋白，位于髓鞘漿膜面，可維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定，具有良好的神經(jīng)組織特異性。孟衛(wèi)霞等[59]研究表明，HIE患兒血清MBP水平較健康新生兒明顯升高，且隨著病情加重，MBP水平變化更為顯著，說明血清BNP水平與HIE的發(fā)生密切相關(guān)；且隨著缺氧缺血程度加重，患兒髓鞘的損傷越嚴重，MBP水平升高越明顯，認為血清BNP水平對HIE患兒腦損傷嚴重程度的判斷具有重要參考依據(jù)。

白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)主要是由T細胞和巨噬細胞產(chǎn)生的炎癥細胞因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)IL-6 主要由神經(jīng)膠質(zhì)細胞合成和分泌，缺氧缺血性腦損傷可引起該炎性介質(zhì)釋放[60-61]。有研究顯示，臍血血清IL-6水平與HIE的嚴重程度以及患兒2歲時的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局顯著相關(guān)[62-63]。雖然IL-6 檢測方法簡單易行，但IL-6特異性較低，表達水平易受到多種因素干擾，故尚未將其作為新生兒腦損傷診斷和嚴重程度分級的生物標(biāo)志物而常規(guī)應(yīng)用于臨床。

11 小結(jié)

在眾多的腦損傷生物標(biāo)志物中，S100β蛋白、NSE、LDH已經(jīng)被眾多臨床工作者采納，尤其是NSE、LDH水平監(jiān)測，開展的更早，技術(shù)更為成熟。近年來，越來越多的醫(yī)生開始將S100β蛋白應(yīng)用于腦損傷的臨床評估。UCH-L1、GFAP、Tau蛋白、激活素A、NGAL和pGSN等其他生物標(biāo)志物目前尚處于研究階段，有待取得重大進展。理想的生物標(biāo)志物應(yīng)該能在有腦損傷高風(fēng)險的患兒中被早期識別且具有較高的敏感度。盡早診斷可能會獲得更大的治療窗口，并改善腦損傷新生兒的預(yù)后[4]。鑒于新生兒腦損傷發(fā)生的原因和癥狀變化，單個生物標(biāo)志物不太可能準確地提供早期診斷及預(yù)后信息，因此，更有可能需要2種甚至一組生物標(biāo)志物，例如UCH-L1和GFAP作為一種組合已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準應(yīng)用于成人創(chuàng)傷性腦損傷的早期診斷，也被越來越多的研究者用于新生兒腦損傷研究。雖然新生兒腦損傷理想的生物標(biāo)志物尚未被確定，但就目前的各種研究結(jié)果來看，前景依然廣闊。