他扎羅汀倍他米松乳膏治療慢性斑塊型銀屑病的臨床療效和安全性評(píng)價(jià)

周倩倩，陸家睛， 胡藝凡， 徐樂臻， 鄒 穎， 史玉玲

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院皮膚科，上海 200072； 2. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院銀屑病研究所，上海 200072； 3. 上海市皮膚病醫(yī)院皮膚內(nèi)科，上海 200072； 4. 上海市皮膚病醫(yī)院皮膚與化妝品研究室，上海 200072)

銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，中國(guó)人群的發(fā)病率約為0.47%[1-2]，歐美國(guó)家的發(fā)病率為1.5%～3%[3]，其中慢性斑塊型銀屑病患者占絕大多數(shù)[4]。相較于系統(tǒng)性治療，外用藥物治療具有更高的安全性。目前循證醫(yī)學(xué)研究表明80%輕中度斑塊型銀屑病僅外用藥物治療可獲得良好療效[4]。他扎羅汀作為第三代維A酸藥物，是近年來(lái)應(yīng)用廣泛的外用藥之一，既往對(duì)其研究主要集中于單用他扎羅汀或他扎羅汀和其他激素聯(lián)合使用[5-6]。而本研究中的他扎羅汀倍他米松乳膏是一種復(fù)方制劑，他扎羅汀倍他米松乳膏含他扎羅汀0.5mg(0.05%)和二丙酸倍他米松(以倍他米松計(jì))0.5mg(0.05%)，本研究主要用于評(píng)估該復(fù)方制劑對(duì)治療慢性斑塊型銀屑病的臨床療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究入選患者均來(lái)自2017年6月—2018年6月同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院皮膚科門診的穩(wěn)定期慢性斑塊型銀屑病患者，根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出輕中度慢性斑塊狀銀屑病患者90例，隨機(jī)分為治療組(45例)和對(duì)照組(45例)。其中治療組男性25例，女性20例；年齡19～64歲，平均(44.2±1.9)歲；病程3個(gè)月～29年，平均(13.2±1.7)年。對(duì)照組男性26例，女性19例；年齡20～62歲，平均(43.5±4.4)歲；病程1個(gè)月至22年，平均(10.9±1.6)年。兩組在性別、年齡、病程上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療組與對(duì)照組均簽署知情同意書。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) (1) 年齡18～65歲，性別不限；(2) 臨床上符合穩(wěn)定期慢性斑塊型銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)參見文獻(xiàn)[7]；(3) 皮損面積(body surface area, BSA)<體表面積10%，銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)<10，皮損主要位于軀干或四肢；(4) 簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1) 其他類型的銀屑病(紅皮病型、膿皰型、關(guān)節(jié)病型)；(2) 伴有可能影響本次研究評(píng)估結(jié)果的其他炎癥性皮膚疾??；(3) 皮損部位有嚴(yán)重?fù)p害或感染者；皮疹位于頭面部、皮膚褶皺部位者；(4) 已知對(duì)該藥組分及化學(xué)結(jié)構(gòu)類似藥物有過敏史者；(5) 有嚴(yán)重器質(zhì)性和系統(tǒng)性疾病以及其他自身免疫性疾病、惡性腫瘤等；(6) 治療前4周內(nèi)接受過銀屑病全身治療(維A酸類、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、糖皮質(zhì)激素及中草藥制劑等)和窄譜中波紫外線療法，治療前2周內(nèi)接受過銀屑病局部治療，治療前6個(gè)月內(nèi)接受過IL-12/IL-23抑制劑者以及3個(gè)月內(nèi)接受過腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)抑制劑者；(7) 篩選時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果出現(xiàn)以下任何1項(xiàng)異常者： 外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3.0×109/L或>15×109/L，血紅蛋白<90g/L，血小板<100×109/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotrans, ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)>正常值上限2倍，血清肌酐、尿素氮>正常值上限1.5倍，三酰甘油或總膽固醇>正常值上限3倍者；(8) 妊娠和哺乳期婦女、研究期間準(zhǔn)備受孕的婦女。

1.3 治療方案

對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者采取隨機(jī)抽取的方法進(jìn)行分組，分為治療組(45例)和對(duì)照組(45例)。治療組： 他扎羅汀倍他米松乳膏[商品名樂膚松，15g/支，含0.05%他扎羅汀7.5mg與0.05%二丙酸倍他米松(以倍他米松計(jì))7.5mg，重慶華邦制藥有限公司生產(chǎn)]外用，每日1次，睡前應(yīng)用；對(duì)照組： 卡泊三醇軟膏(商品名達(dá)力士，15g/支，含卡泊三醇50μg/g，丹麥利奧制藥有限公司)外用，早晚各1次。用藥4周后分別判斷其臨床療效和不良反應(yīng)，并同時(shí)觀察停藥8周后的復(fù)發(fā)率。

治療期間禁止使用任何可能影響療效評(píng)價(jià)的其他藥物(如糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、維A酸類藥物、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、水楊酸類藥物等)或物理治療(如光療)。治療期間可外用潤(rùn)膚劑(如尿素乳膏等)。

1.4 觀察與評(píng)估

1.4.1 療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 根據(jù)皮損的面積和嚴(yán)重程度計(jì)算PASI，記錄治療前、治療4周后的PASI評(píng)分，統(tǒng)計(jì)不同組患者的PASI評(píng)分變化情況。療效指數(shù)=(治療前PASI評(píng)分-治療后PASI評(píng)分)/治療前PASI評(píng)分×100%。基愈： 療效指數(shù)≥90%；顯效： 療效指數(shù)60%～89%；進(jìn)步： 療效指數(shù)20%～59%；無(wú)效： 療效指數(shù)<20%。治療總有效率以基愈加顯效計(jì)算[8-9]。記錄患者治療前后的醫(yī)生對(duì)病情的總體評(píng)估(PGA)和皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)的評(píng)分?；颊叩闹委熍c觀察由同一醫(yī)生進(jìn)行，嚴(yán)格記錄與隨訪，選擇部分典型病例在治療前后拍照記錄。

1.4.2 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) (1) 皮膚不良反應(yīng)，包括皮膚刺激癥狀(紅斑、燒灼、瘙癢、疼痛等)和外用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)(皮膚變薄萎縮，局部疼痛、毛細(xì)血管擴(kuò)張、潮紅，毛囊炎及其他細(xì)菌和真菌感染，粟丘疹，多毛癥等)。(2) 實(shí)驗(yàn)室檢查： 血、尿常規(guī)、肝腎功能、血脂等。

1.5 隨訪

經(jīng)4周治療后，對(duì)療效評(píng)價(jià)為顯效和基愈的患者進(jìn)行為期8周的隨訪。在停藥后第4、8周進(jìn)行訪視，記錄皮損復(fù)發(fā)情況和PASI、PGA、DLQI評(píng)分。當(dāng)PASI評(píng)分上升>25%時(shí)(與初始治療結(jié)束時(shí)，即4周末時(shí)PASI評(píng)分比較)，定義為復(fù)發(fā)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。應(yīng)用t檢驗(yàn)，分析治療組和對(duì)照組治療前后PASI、PGA、DLQI和肝腎功能的變化，以及療程結(jié)束后，對(duì)照組和治療組PASI、PGA、DLQI評(píng)分的差異。兩組間的有效率、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)的發(fā)生率的對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究完成情況

本研究入組90例患者，兩組各45例。90例中完成研究81例，退出研究9例(10.00%)，治療組退出5例，對(duì)照組退出4例。退出原因?yàn)?治療組/對(duì)照組)： 失訪(2/3)、不良事件(1/0)、受試者要求退出試驗(yàn)(1/1)、皮疹基愈但因故未來(lái)隨訪(1/0)。

2.2 臨床療效

2.2.1 治療前后皮損對(duì)比圖 治療組和對(duì)照組分別外用他扎羅汀倍他米松乳膏和卡泊三醇軟膏，治療4周后，治療組皮損基本消退，對(duì)照組仍可見少量紅斑及鱗屑，見圖1。

圖1 兩組患者治療前后皮損對(duì)比Fig.1 Comprision of skin lesions before and after treatment in two groupsA、C為治療前皮損；B、D分別為他扎羅汀倍他米松乳膏和卡泊三醇軟膏治療4周后皮損

2.2.2 PASI、PGA、DLQI評(píng)分改善情況 治療4周后，治療組和對(duì)照組的PASI、PGA和DLQI評(píng)分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療4周后，治療組的PASI、PGA、DLQI評(píng)分較對(duì)照組顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者PASI、PGA、DLQI評(píng)分的比較

各組與治療前相比，*P<0.01；治療組與對(duì)照組相比，#P<0.05

2.2.3 有效率的比較 治療組外用他扎羅汀倍他米松乳膏治療后，治療總有效率為65.00%，對(duì)照組外用卡泊三醇軟膏治療后，治療總有效率為41.46%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床治療效果進(jìn)行對(duì)比

與對(duì)照組相比，*P<0.05

2.3 安全性評(píng)價(jià)

治療組和對(duì)照組用藥4周后并未產(chǎn)生系統(tǒng)不良反應(yīng)，患者尿常規(guī)、血常規(guī)及肝腎功能在治療前后無(wú)顯著差異。治療組用藥4周后5例患者出現(xiàn)瘙癢、紅斑、刺痛等癥狀，停藥后繼續(xù)使用潤(rùn)膚露后緩解；1例局部出現(xiàn)毛囊炎的癥狀，經(jīng)外用抗生素軟膏治療后痊愈。對(duì)照組用藥4周后7例出現(xiàn)瘙癢、紅斑等癥狀，停藥后繼續(xù)使用潤(rùn)膚露后緩解。治療組和對(duì)照組的不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為15.00%和17.07%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 復(fù)發(fā)率比較

基愈及顯效患者在隨訪8周后，治療組和對(duì)照組患者的復(fù)發(fā)率分別為23.07%(7/26)和29.41%(5/17)，治療組的復(fù)發(fā)率低于治療組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，其中慢性斑塊型銀屑病患者占絕大多數(shù)[4]。銀屑病治療的目的在于迅速控制病情；減緩向全身發(fā)展的進(jìn)程；減輕紅斑、鱗屑、局部斑片增厚等癥狀；穩(wěn)定病情，避免復(fù)發(fā)；盡量減少不良反應(yīng)；提高患者生活質(zhì)量。對(duì)于輕中度慢性斑塊型銀屑病患者(PASI<10)的治療，多國(guó)指南都明確指出以外用藥物治療為主，必要時(shí)輔助光療，相較于系統(tǒng)性治療，毋庸置疑，外用藥物治療具有更高的安全性[10]。

他扎羅汀是第三代維A酸制劑，可選擇性地與維A酸β受體和γ受體結(jié)合，并激活該受體下游的通路。因特殊的受體選擇性，可避免因廣泛的藥理作用而引起的副作用。對(duì)銀屑病的治療作用主要表現(xiàn)為抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化和減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[10-13]?，F(xiàn)有研究證明，他扎羅汀與中效或高效糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療慢性斑塊型銀屑病時(shí)，其治療效果明顯優(yōu)于單用他扎羅汀[8，14]。Gold等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)以研究0.01%鹵倍他索和0.045%他扎羅汀復(fù)方制劑用于治療中重度斑塊型銀屑病的安全性和有效性。將418例患者隨機(jī)分為鹵倍他索和他扎羅汀復(fù)方制劑組或基質(zhì)組，每天用藥1次，治療8周，隨訪4周，結(jié)果顯示鹵倍他索和他扎羅汀聯(lián)合治療組(45.3%)有效率明顯高于基質(zhì)組(12.5%)。在另一項(xiàng)為期2周的臨床試驗(yàn)中，Bhatia等[14]將154例中度至重度斑塊狀銀屑病患者隨機(jī)分為3組： 鹵倍他索他扎羅汀復(fù)方制劑組(0.01%鹵倍他索和0.045%他扎羅汀)、鹵倍他索組(0.05%鹵倍他索)及基質(zhì)組，均每日使用1次，結(jié)果示鹵倍他索他扎羅汀復(fù)方制劑組、鹵倍他索組和基質(zhì)組的有效率分別為32.8%、34.0%和3.3%。低濃度鹵倍他索(0.01%)他扎羅汀復(fù)方制劑組的療效與較高濃度的鹵倍他索(0.05%)相當(dāng)。上述兩篇2018年剛剛發(fā)表的文獻(xiàn)證實(shí)了鹵倍他索他扎羅汀的復(fù)方制劑治療慢性斑塊型銀屑病具有較好的療效和安全性，同時(shí)與高濃度的鹵倍他索療效相當(dāng)，不良反應(yīng)低于高濃度的鹵倍他索。糖皮質(zhì)激素是常見的外用藥之一，具有抑制免疫，抗炎和抗增殖的作用。然而，由于局部皮膚不良事件(adverse event, AE)的增加[16-17]，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素依然存在不良反應(yīng)過多的問題。他扎羅汀對(duì)銀屑病治療有一定療效，但療效不如糖皮質(zhì)激素，同時(shí)它的使用受到刺激性的限制。既往的研究多是使用他扎羅汀加上糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療銀屑病皮損，可以減少由他扎羅汀引起的局部刺激，同時(shí)可以優(yōu)化糖皮質(zhì)激素的療效，提高維持治療的時(shí)間和提高安全性[18-19]，但是聯(lián)合治療很難控制兩種外用藥物的使用濃度和劑量，療效不及復(fù)方制劑，與聯(lián)合治療相比，復(fù)方制劑更加有效、安全和便捷。

他扎羅汀倍他米松乳膏作為復(fù)方制劑，既有糖皮質(zhì)激素(倍他米松)快速起效和高效局部抗炎的優(yōu)勢(shì)，又可降低他扎羅汀引起局部皮膚刺激。他扎羅汀治療銀屑病的機(jī)制主要針對(duì)銀屑病3個(gè)主要發(fā)病因素： 調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化異常，改善角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖，促進(jìn)炎癥消退。同時(shí)他扎羅汀可增加皮膚屏障功能，降低激素引起的皮膚萎縮等不良反應(yīng)。可見他扎羅汀倍他米松乳膏復(fù)方制劑可以增強(qiáng)單一制劑的治療作用，減少不良反應(yīng)。根據(jù)本研究結(jié)果表明治療4周后，兩組患者的PASI、PGA、DLQI評(píng)分均較治療前顯著降低，治療組的PASI、PGA、DLQI評(píng)分均較對(duì)照組下降更顯著，且治療組的有效率顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明他扎羅汀倍他米松乳膏外用治療慢性斑塊型銀屑病患者的療效優(yōu)于卡泊三醇軟膏，同時(shí)其不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)率與卡泊三醇比較沒有差異。由此可見，他扎羅汀倍他米松乳膏外用治療慢性斑塊型銀屑病具有較大的應(yīng)用價(jià)值，值得臨床推廣。