地仲?gòu)?qiáng)骨膠囊治療骨質(zhì)疏松癥的安全性和療效研究

王燕 劉瑾 侯彥雪 崔彩虹 劉涓 楊信才 覃亮

河北大學(xué)附屬醫(yī)院康復(fù)科，河北 保定 071000

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低和骨組織結(jié)構(gòu)退變?yōu)樘卣鞯募膊?，隨之而來(lái)的是脆性骨折的高風(fēng)險(xiǎn)。由于骨質(zhì)疏松癥缺乏主觀癥狀，容易被忽視，所以老年人骨質(zhì)疏松癥患病率較高。2010年，僅美國(guó)就估計(jì)有9 900多萬(wàn)50歲以上的人患有骨質(zhì)疏松癥或骨量減少，到2020年這一數(shù)字預(yù)計(jì)將增加19%，到2030年增加到32%[1]。美國(guó)2000-2011年55歲或以上女性的綜合數(shù)據(jù)顯示，骨質(zhì)疏松性骨折的住院費(fèi)用高于心肌梗死、乳腺癌或中風(fēng)的住院費(fèi)用[2]。雙膦酸鹽是一類經(jīng)典的且臨床上使用最為廣泛的用于預(yù)防脆性骨折的藥物。骨質(zhì)疏松防治的指南推薦阿侖膦酸鈉用于絕經(jīng)后婦女及老年骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防[3]。然而，阿侖膦酸鈉不方便服用，并且依從性通常較差[4]。且阿侖膦酸鈉必須在早餐前用大量水服用，患者必須在此后保持坐位30～60 min，并且在此期間不要進(jìn)食[5]。此外，由于擔(dān)心非典型股骨骨折、下頜骨壞死和胃腸道刺激等副作用，許多患者停止服用藥物[6]。對(duì)于治療骨質(zhì)疏松癥更安全和更有效藥物的需求日益增加。近年來(lái)，隨著傳統(tǒng)中藥治療骨質(zhì)疏松癥漸漸被人們重視，中藥治療骨質(zhì)疏松癥的療效和價(jià)格成本優(yōu)勢(shì)被人們重視，越來(lái)越多傳統(tǒng)藥物被臨床用于治療骨質(zhì)疏松癥。考慮阿侖膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松癥的療效以及中國(guó)的國(guó)情，筆者在臨床中使用地仲?gòu)?qiáng)骨膠囊和阿侖膦酸鈉對(duì)比治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，并取得較好的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇 2014年7月至2016年10月我院收治的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者作為研究對(duì)象；共有187例納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡55～75歲，絕經(jīng)后(自上次月經(jīng)后至少12個(gè)月)婦女，骨密度(bone mineral density，BMD)應(yīng)低于-2.5標(biāo)準(zhǔn)差，愿意參與并在簽署書(shū)面的知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：堿性磷酸酶超過(guò)正常上限的兩倍，肝臟疾病(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常上限的兩倍)、腎病(肌酐>2.0 mg/dL)，高鈣血癥(鈣>10.5 mg/dL)，不受控制可能影響骨代謝的慢性疾病(肝病、酒精中毒、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)或惡性腫瘤)，過(guò)去3個(gè)月內(nèi)骨質(zhì)疏松癥(鈣或維生素D除外)的藥物治療，前6個(gè)月注射抗骨質(zhì)疏松癥藥物，全身治療可能影響骨骼鈣代謝的藥物，如全身性皮質(zhì)類固醇或利尿劑、骨質(zhì)疏松癥以外的骨骼代謝疾病、精神障礙。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的132例老年骨質(zhì)疏松癥患者隨機(jī)分為2組，即對(duì)照組和治療組，每組66例。兩組患者基本特征具體見(jiàn)表1。

表1 兩組受試者的基本特征(n=132)Table 1 Basic characteristics of two group (n=132)

所有患者每天給以維生素D及鈣作為基礎(chǔ)治療；對(duì)照組給予阿侖膦酸鈉(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20080073)口服治療，每次70 mg，每周1次；治療組給予地仲?gòu)?qiáng)骨膠囊(江西新贛江藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：B20020176)口服治療，每次3粒，每日3次；兩組治療為期均為12個(gè)月。

使用雙能X線吸收測(cè)定法檢測(cè)基線至12個(gè)月股骨骨密度和腰椎BMD (L1-L4)的變化。兩組患者均使用相同類型的骨密度儀器(Lunar Prodigy，GE Medical Systems Lunar，Madison，WI，USA)。同時(shí)檢測(cè)血清骨吸收指標(biāo)Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)、骨形成指標(biāo)Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(PINP)的水平；血清β-CTX和PINP分別采用商品化ELISA 試劑盒(德國(guó)羅氏公司生產(chǎn))分析骨代謝指標(biāo)β-CTX和PINP。血清β-CTX的批內(nèi)和批間變異系數(shù)(Intraassay and interassay CVs)分別為4.6%和6.5%。而血清PINP的批內(nèi)和批間變異系數(shù)分別為3.3%和5.3%。治療后觀察兩組患者的療效，判定的標(biāo)準(zhǔn)參考[7]：顯效：疼痛完全消失，骨密度檢查顯示骨質(zhì)密度增加；有效：疼痛明顯緩解，或骨密度檢查未見(jiàn)骨質(zhì)密度下降；無(wú)效：和治療前比較，各方面均無(wú)改善?；颊咛弁锤纳魄闆r使用視覺(jué)疼痛評(píng)分(VAS)進(jìn)行評(píng)估；記錄治療過(guò)程出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

根據(jù)變量的特征計(jì)算均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或比例(%)。對(duì)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)后確定為非正態(tài)分布的變量進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。根據(jù)變量的特征使用獨(dú)立t檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)來(lái)比較不同組之間的差異。所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 21.0進(jìn)行分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者的一般臨床特征等情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

治療前后兩組患者的腰椎及股骨頸骨密度和VAS評(píng)分詳細(xì)情況見(jiàn)表2。藥物治療12個(gè)月，兩組患者各部位骨密度及VAS評(píng)分較治療前顯著改善(P<0.05)。

治療前后兩組患者骨代謝指標(biāo)：骨吸收指標(biāo)β-CTX和骨形成指標(biāo)PINP詳見(jiàn)表3。治療12個(gè)月后，對(duì)照組患者血清骨吸收指標(biāo)β-CTX及骨形成指標(biāo)PINP顯著降低(P<0.05)，而治療組骨形成指標(biāo)PINP明顯升高(P<0.05)。

治療組的治療總有效率為84.85%，而對(duì)照組的治療總有效率為77.27%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。治療期間治療組6例患者發(fā)生肌肉酸痛、皮疹、惡心嘔吐等藥物相關(guān)不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)4例肌肉酸痛、皮疹、惡心嘔吐等藥物相關(guān)不良反應(yīng)，兩組藥物反應(yīng)比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。

表2 兩組間VAS評(píng)分和骨密度改變比較 Table 2 Comparison of BMD and VAS scores between the two groups

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。

組別β-CTX /(U/L)PINP/(U/L)治療組 治療前0.431±0.07151.23±7.12 治療后0.357±0.056?#56.34±7.33?#對(duì)照組 治療前0.428±0.07850.45±7.67 治療后0.326±0.085?46.63±7.44?

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組相比，#P<0.05。

表4 兩組患者臨床療效比較Table 4 Comparison of clinical efficacy of the two groups

注：與對(duì)照組比較，*χ2=6.768，P<0.05。

3 討論

這是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究，評(píng)估地仲?gòu)?qiáng)骨膠囊對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的影響。本研究旨在評(píng)估治療12個(gè)月后地仲?gòu)?qiáng)骨膠囊與阿侖膦酸鈉相比的療效和安全性。本研究結(jié)果表明地仲?gòu)?qiáng)骨膠囊治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥效果顯著，可以明顯改善骨密度、骨代謝狀態(tài)、VAS評(píng)分，增加治療有效率，且未見(jiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)，是一種有潛力的治療方案。

絕經(jīng)后女性最常見(jiàn)的骨質(zhì)疏松癥形式稱為原發(fā)性1型或絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，其主要原因是雌激素缺乏[8]。女性絕經(jīng)后，卵巢功能顯著降低導(dǎo)致雌激素的產(chǎn)生急劇減少。雌性類固醇的缺少導(dǎo)致破骨細(xì)胞的形成和壽命增加出現(xiàn)骨吸收加速。由雌激素降低引起的成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成也受到刺激，且對(duì)成骨細(xì)胞生成的刺激作用與破骨細(xì)胞生成有關(guān)，因?yàn)榇萍に厝狈Φ暮蠊皇浅晒呛推乒羌?xì)胞活性均有一定程度升高。因此，絕經(jīng)后女性骨重建增加，因?yàn)槠乒羌?xì)胞生成和成骨細(xì)胞生成都被上調(diào)[9-10]。但是這種增加的骨轉(zhuǎn)換使骨穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)向骨吸收，導(dǎo)致骨小梁快速丟失和骨骼骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。雙膦酸鹽被認(rèn)為是PMO的一線治療，例如二膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，因?yàn)樗鼈兲岣叨鄠€(gè)骨骼部位的骨密度且療效顯著。本研究發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉給藥可以抑制絕經(jīng)后雌激素缺乏引起的骨質(zhì)流失，導(dǎo)致骨密度增加。此外，骨代謝質(zhì)變測(cè)定分析證實(shí)，阿侖膦酸鈉可以顯著降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨吸收指標(biāo)β-CTX和骨形成指標(biāo)PINP，這表明體內(nèi)的骨轉(zhuǎn)換速度降低。本研究證實(shí)了阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥安全有效，改善骨代謝及骨密度效果較好，且改善患者癥狀明顯。

骨質(zhì)疏松癥嚴(yán)重影響人體健康，目前沒(méi)有特別安全有效的方法來(lái)恢復(fù)骨質(zhì)流失。中藥在中國(guó)和亞洲其他國(guó)家已經(jīng)使用了5 000多年，用于預(yù)防和治療各種疾病。中藥在減少骨質(zhì)流失，治療骨質(zhì)疏松癥具有潛力[12-13]。與以目標(biāo)為導(dǎo)向的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不同，中醫(yī)采用整體協(xié)同的方法來(lái)恢復(fù)身體能量的陰陽(yáng)平衡，使身體恢復(fù)正常的功能和穩(wěn)態(tài)。中藥通常是由單獨(dú)的草藥組合而成的，目的是提高療效和減少副作用[14]。地仲?gòu)?qiáng)骨膠囊由中藥熟地黃、炒杜仲、煅牡蠣等多味中藥研制而成，配方中多種活性植物化學(xué)成分可能同時(shí)靶向多個(gè)分子/通路，從而可能比單一化合物具有更好的效果，在治療骨質(zhì)疏松癥方面有其獨(dú)特的療效[13]。本研究中，受試者均為晚期絕經(jīng)后婦女，絕經(jīng)在10～20年范圍內(nèi)，研究表明地仲?gòu)?qiáng)骨膠囊不僅可以抑制破骨細(xì)胞活性，還可以顯著促進(jìn)成骨細(xì)胞活性，增加成骨，骨吸收指標(biāo)β-CTX降低和骨形成指標(biāo)PINP水平增加很好地證實(shí)了這點(diǎn)，同時(shí)能提高患者的骨密度。

本研究表明地仲?gòu)?qiáng)骨膠囊具有較好的治療老年骨質(zhì)疏松的療效，可以顯著提高老年骨質(zhì)疏松患者的骨密度，改善骨代謝，同時(shí)具有較高的治療有效率，且副作用較少且輕。本研究以抗骨質(zhì)疏松藥物阿侖膦酸鈉作為陽(yáng)性對(duì)照組，總的來(lái)說(shuō)，地仲?gòu)?qiáng)骨膠囊治療效果總有效率為84.85%，顯著高于對(duì)照組的77.27%。同時(shí)本研究表明地仲?gòu)?qiáng)骨膠囊可以降低β-CTX的水平，同時(shí)增加PINP的水平，這表明患者體內(nèi)成骨細(xì)胞活性增加，破骨細(xì)胞活性降低，表明地仲?gòu)?qiáng)骨膠囊有雙方面改善患者骨代謝狀態(tài)。另外，該研究有一些局限性。首先，沒(méi)有評(píng)估地仲?gòu)?qiáng)骨膠囊的長(zhǎng)期影響，因?yàn)樵跒槠?2個(gè)月的研究期后的療效不在研究范圍之內(nèi)，因此不能確定長(zhǎng)期療效。其次，參與者是否在按照研究規(guī)定的時(shí)間服用藥物治療不得而知。

總的來(lái)說(shuō)，地仲?gòu)?qiáng)骨膠囊治療老年骨質(zhì)疏松癥安全有效，值得臨床使用。