原發(fā)性膽汁性膽管炎患者發(fā)生肝癌的危險因素研究

井小笛 姚建寧 李艷樂 王春峰 張連峰

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）為一種緩慢進展的自身免疫性肝病，主要影響中年女性（40～60 歲），疾病特征包括：AMA 陽性、ALP持續(xù)升高和免疫介導的中小膽管損傷和破壞，臨床以乏力、瘙癢為主要癥狀，病理學特征表現(xiàn)為進行性肝內(nèi)中、小膽管的非化膿性、破壞性膽管炎。PBC可引起慢性膽汁瘀積，并最終發(fā)展至不可逆轉(zhuǎn)的肝硬化或肝癌［1］。一般情況下，肝癌主要發(fā)生于HBV或HCV感染的終末期肝病患者［2-3］，目前PBC患者發(fā)生肝癌較為少見，隨著PBC 早期診斷水平和治療方法的改善，PBC 患者的生存期延長，肝癌的發(fā)病率0.76%～5.90%也有所升高［4-7］。既往研究多基于歐美和日本等國家或地區(qū)的數(shù)據(jù)，但中國PBC 患者發(fā)生肝癌的流行病學特點的相關(guān)研究卻較少。因此，本研究采用鄭州大學第一附屬醫(yī)院的住院患者資料數(shù)據(jù)庫設(shè)計了一個回顧性病例對照研究，以探討中國PBC患者中發(fā)生肝癌的相關(guān)危險因素及其臨床特點。

1 材料與方法

1.1 病例資料

檢索鄭州大學第一附屬醫(yī)院2011年1月至2016年12月670 例PBC 患者的病例資料，其中包括慢性肝炎、代償期肝硬化、失代償期肝硬化和肝癌的患者。

1.2 方法

1.2.1 納入標準 PBC 患者所處的疾病階段分為慢性肝炎、肝硬化和肝癌。PBC的診斷依據(jù)2017年ESAL 原發(fā)性膽汁性膽管炎指南［8］。PBC 診斷需要滿足下述客觀標準中的兩項：1）肝內(nèi)膽汁淤積的生化標準主要基于ALP 水平升高超過或等于正常上限（ULN）的1.5 倍并持續(xù)24 周以上；2）血清AMA 滴度≥1:40；3）肝組織學檢查以非化膿性膽道炎和小葉間膽管肉芽腫性破壞為特征。本研究中，肝硬化的診斷依賴于兩種以上影像學檢查（腹部彩色超聲、CT和MRI）聯(lián)合臨床表現(xiàn)確診，或1 種影像學檢查聯(lián)合臨床肝硬化失代償期表現(xiàn)確診（如肝性腦病、消化道出血和大量腹水等），或肝臟穿刺病理學確診。肝癌的診斷依據(jù)兩種以上影像學檢查確診，或1種影像學檢查聯(lián)合甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）＞400 ng/mL 確診，或肝臟穿刺病理學確診。入組標準還包括：1）符合PBC 的診斷；2）符合肝癌的診斷；3）PBC 診斷時間在肝癌之前，且隨訪時間＞3月［10-13］。本研究篩選出25 例符合病例對照研究入組標準的肝癌患者，并按照1:4的原則從635例非肝癌患者中挑選出100例作為對照組，匹配因素包括年齡、性別、Child-Pugh評分及隨訪時間。

1.2.2 排除標準 并發(fā)原發(fā)性硬化性膽管炎、肝豆狀核變性、自身免疫性肝炎、α-1抗胰蛋白酶缺乏癥、重疊綜合征等疾病。

1.2.3 潛在影響PBC 患者發(fā)生肝癌的相關(guān)危險因素分析可能影響PBC患者發(fā)生肝癌的潛在影響因素，包括PBC診斷時所處的疾病階段、HBsAg及HBcAb狀態(tài)、HIV-Ab狀態(tài)、熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）治療、高血壓、糖尿病、飲酒史、吸煙史、自身免疫性肝病家族史。本研究中UDCA治療的劑量主要依賴于患者的體重，13～15 mg/kg。飲酒史定義為折合乙醇量：男性≥30 g/d，女性≥20 g/d，≥1 d/w，且持續(xù)≥1年。吸煙史定義為≥4 d/w，且≥1年［9］。自身免疫性肝病家族史定義為直系親屬現(xiàn)患自身免疫性肝病。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量數(shù)據(jù)采用表示，組內(nèi)比較使用配對樣本t檢驗，組間比較使用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；分析潛在危險因素時使用條件Cox比例風險回歸模型，計算相關(guān)影響因素的危險比（hazard ratio，HR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。在Cox比例風險回歸模型中，所有檢驗均為雙側(cè)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群的基本特征

共收集670例住院治療的PBC患者，患者住院次數(shù)1～12次，其中慢性肝炎420例（62.7%）、代償期肝硬化156（23.3%）、失代償期肝硬化59（8.8%）、肝癌35 例（5.2%），診斷的35例肝癌患者中4例（女性4例）因相關(guān)影響因素不全不可納入病例對照研究，另有6例（男性2例，女性4例）因與PBC同時或先于診斷而不能納入研究，即共25例PBC相關(guān)性肝癌患者被納入病例對照研究，并按照1:4的原則從635例非HCC患者中挑選出100例作為對照組，匹配因素包括年齡、性別、Child-Pugh評分及隨訪時間。納入研究的25例肝癌患者從發(fā)現(xiàn)PBC到診斷肝癌所需時間為3～18年，平均12年。

2.2 PBC相關(guān)性肝癌患者的臨床特點

35例PBC相關(guān)性肝癌患者均為漢族，且年齡多大于60歲。通過兩性之間的比較分析顯示，更多男性PBC相關(guān)性肝癌患者伴有飲酒史（P=0.044）、吸煙史（P=0.044）、輸血史（P=0.020）和家族性惡性腫瘤史（P=0.010）（表1）。男性PBC相關(guān)性肝癌患者的血清ALT、AST和GGT水平明顯高于女性患者（P＜0.05，表2）。65.71%PBC相關(guān)性肝癌患者的AFP水平升高，但兩性別之間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.576，表2）。

2.3 PBC患者發(fā)生肝癌的危險因素分析

總結(jié)和分析其中25例患者的病例資料，以闡明與肝癌發(fā)生可能相關(guān)的危險因素。采用病例對照研究的方法，匹配同期100例非肝癌患者作為對照組。通過兩組之間的比較分析發(fā)現(xiàn)，隨訪時間、年齡、時間和Child-Pugh評分無統(tǒng)計學差異；而BMI≥25（P=0.009）、家族性惡性腫瘤史（P=0.008）和飲酒史（P=0.016）在兩組之間存在明顯差異（表3）。在進一步的單因素分析模型中，上述3項因素與肝癌的發(fā)生風險增加相關(guān)。在多因素分析模型中，BMI≥25（AOR=1.294；95%CI：1.054～1.589，P=0.032）和飲酒史（AOR=9.204，95%CI：1.019～83.129，P=0.039）為PBC患者發(fā)生肝癌的獨立危險因素（表4）。

2.4 PBC 患者相對于乙肝患者發(fā)生肝癌的危險因素分析

為了進一步探究PBC患者相對于乙肝患者發(fā)生肝癌的特異性危險因素，本研究采用病例對照研究的方法，匹配了同期25例乙肝合并肝癌患者作為對照組。通過兩組之間的比較分析發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、飲酒、吸煙史和Child-Pugh評分無統(tǒng)計學差異；而輸血史（P=0.018）、既往HBV感染史（P＜0.001）和治療史（P＜0.001）在兩組之間存在明顯差異（表5）。

表1 PBC相關(guān)性肝癌患者在肝癌診斷時的臨床特點

表2 PBC相關(guān)性肝癌患者在肝癌診斷時的生化特點

表3 病例組和對照組的臨床、生化特點

表3 病例組和對照組的臨床、生化特點（續(xù)表3）

表4 PBC患者發(fā)生肝癌的單因素和多因素分析

表5 PBC及乙肝相關(guān)肝癌的臨床、生化特點

3 討論

肝癌常發(fā)生于慢性HBV或HCV感染者，但隨著自身免疫性肝病發(fā)病率的上升，在這部分人群中肝癌的發(fā)病例數(shù)也逐漸增多。在自身免疫性肝炎和原發(fā)性硬化性膽管炎患者中，肝內(nèi)外腫瘤的發(fā)生風險均顯著增加，治療應答與患者預后明顯相關(guān)。本研究回顧性分析了鄭州大學第一附屬醫(yī)院2011年1月至2016年12月住院治療的PBC患者，以研究國內(nèi)中原地區(qū)PBC相關(guān)肝癌患者臨床特點和相關(guān)危險因素，發(fā)現(xiàn)男性PBC患者比女性更易發(fā)生肝癌，且病情重于女性，且發(fā)現(xiàn)BMI≥25 kg/m2和飲酒史是中國PBC患者發(fā)生肝癌的獨立危險因素。

PBC 相關(guān)性肝癌的研究已經(jīng)報道部分因素可能參與了肝癌的發(fā)生和發(fā)展，如患者性別、輸血史、進展性組織學分期和PBC 診斷時的年齡等［15］，但是不同研究的結(jié)果不完全相關(guān)，這可能與隨訪時間的長短、樣本大小和分析方法學等因素有關(guān)。本研究納入了數(shù)據(jù)完整的PBC 相關(guān)性肝癌患者25 例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMI≥25 kg/m2與飲酒史是PBC 患者發(fā)生肝癌的獨立危險因素，這與之前的研究結(jié)果相一致［16］。但是，這兩項因素在肝癌發(fā)生過程中所起的作用仍然存在爭議，因為不同種族對酒精造成肝臟損傷的敏感性不同，并且不同研究對飲酒的定義和隨訪時間均不完全相同。另外，比較PBC 相關(guān)性肝癌及乙肝相關(guān)性肝癌的臨床特點及相關(guān)危險因素，發(fā)現(xiàn)輸血史、既往HBV感染史及藥物治療史是影響PBC患者發(fā)展為肝癌的相關(guān)危險因素［5，14］。

需要指出的是，該研究仍存在一定的局限性：1）雖然PBC診斷時的組織學分期為影響肝癌發(fā)生的重要因素，但因肝臟穿刺檢查為有創(chuàng)，不易被所有患者接受；2）本研究為回顧性，因此很難得到與PBC患者發(fā)生肝癌相關(guān)的特異性危險因素，需要進行納入更多分組的前瞻性研究。

綜上所述，在中國PBC患者中肝癌并不少見，男性PBC相關(guān)性肝癌患者病情較女性更為嚴重，BMI≥25 kg/m2和飲酒史為PBC患者發(fā)生肝癌的獨立危險因素。因此，建議PBC患者戒酒和控制體質(zhì)量。