尿激酶靜脈溶栓治療伴有大腦中動脈高密度征急性腦梗死病人的療效分析

急性腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病之一，占全部腦血管病的一半以上，具有較高的死亡率和致殘率，對病人生命健康造成極大威脅[1]。大腦中動脈高密度征(HMCAS)是急性腦梗死早期較為明顯的CT特征，對急性腦梗死的診斷具有較高價值。伴有大腦中動脈高密度征的急性腦梗死往往提示發(fā)生大面積梗死比例更高，神經(jīng)缺損更為嚴(yán)重，溶栓后再通率更低，而溶栓風(fēng)險更高[2]。早期靜脈溶栓治療急性腦梗死能挽救缺血半暗帶，改善神經(jīng)功能，已成為急性腦梗死治療的共識[3]。然而目前關(guān)于靜脈溶栓治療伴有大腦中動脈高密度征的急性腦梗死是否能有更多的獲益，目前研究并不明確。本研究擬通過回顧性分析2015年10月—2017年10月于我院診治的86例伴有大腦中動脈高密度征的急性腦梗死病人的臨床資料，探討尿激酶靜脈溶栓治療伴有大腦中動脈高密度征的急性腦梗死病人的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年10月—2017年10月于我科診治的86例伴有大腦中動脈高密度征的急性腦梗死病人的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CT和/或常規(guī)核磁共振彌散加權(quán)成像(MRI-DWI)證實(shí)為急性缺血性腦梗死，且診斷明確；伴有大腦中動脈高密度征定義為CT顯示大腦中動脈高密度影，且密度高于周圍腦組織及對側(cè)大腦中動脈；入院距發(fā)病時間不超過6 h；全程接受規(guī)范的卒中藥物治療及有效的隨訪；未行介入或外科手術(shù)治療者；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分≤25分。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肝、腎等器官功能不全者；合并惡性腫瘤；梗死類型為出血性或者重癥腦梗死者；入院時存在嚴(yán)重凝血功能障礙者；腦梗死病因考慮為心源性者。根據(jù)治療方法分為尿激酶溶栓組和對照組。溶栓組40例，男24例，女16例；年齡59～77(59.42±12.43)歲。對照組共46例，男25例，女21例；年齡58～76(60.53±11.24)歲。

1.2 治療方法 所有病人入院后立即監(jiān)測生命體征，并及時建立靜脈通路，對病人血壓、血糖等指標(biāo)進(jìn)行密切監(jiān)控，控制收縮壓<180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓<100 mmHg，血糖控制在5.8～11.1 mmol/L。所有病人均根據(jù)指南[4]推薦接受規(guī)范的卒中治療方案，包括控制血壓、控制血糖、穩(wěn)定斑塊、抗血小板聚集、抗凝、改善腦循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)等基礎(chǔ)性治療。納入溶栓組病人在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予注射用尿激酶(規(guī)格： 每支2.5×105U；生產(chǎn)批號20141043，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司)，在發(fā)病內(nèi)6 h內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓治療， 方法為：1.5×106U溶于100 mL0.9%氯化鈉注射液中，40 min內(nèi)緩慢靜脈輸注。

1.3 研究方法 記錄基線資料：包括人口統(tǒng)計學(xué)(年齡、性別)、卒中危險因素[高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病、心房顫動、既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、吸煙史、飲酒史]、腦梗死病因(按TOAST標(biāo)準(zhǔn)分型：心源性栓塞、小動脈閉塞、大動脈粥樣硬化、其他明確病因、病因未明確)、腦梗死嚴(yán)重程度(基線NIHSS評分以及分類，≤8分為輕度，>8分為中重度)、腦梗死分布(前循環(huán)和后循環(huán))、起病至入院時間、發(fā)病前使用藥物史、基線血壓(包括收縮壓和舒張壓)、入院實(shí)驗室檢查[至少包括空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)以及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)等]、NIHSS評分以及改良RanKin評分(Modified Rankin Scale，mRS評分) 等數(shù)據(jù)。其中mRS評分用于評估病人的獨(dú)立生活水平或殘障功能，評分0～6分，而NIHSS評分用于評估腦梗死病人神經(jīng)功能缺失情況，得分0～42分。

出院后對所有病人進(jìn)行門診和電話隨訪，隨訪內(nèi)容包括NIHSS評分、mRS評分以及腦梗死是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)或死亡，如出現(xiàn)復(fù)發(fā)則在復(fù)發(fā)返院診治時再評估NIHSS評分以及mRS評分。主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)為發(fā)病后90 d時的mRS評分，分為轉(zhuǎn)歸良好(0～2分)和轉(zhuǎn)歸不良(>2分)；次要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)包括發(fā)病90 d內(nèi)出現(xiàn)出血性轉(zhuǎn)化、死亡以及并發(fā)感染等。轉(zhuǎn)歸指標(biāo)的評價由兩名具有高級職稱的醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立評價(均不知曉研究情況)。腦梗死復(fù)發(fā)定義為病人出院后再次出現(xiàn)與前次不同的腦梗死相關(guān)癥狀或體征，且頭顱CT或核磁共振(MRI)證實(shí)有新發(fā)的缺血灶或其他明確的急性腦梗死影像學(xué)改變。預(yù)后不良定義為mRS評分>2分或者死亡。病人安全性觀察指標(biāo)主要有腦出血發(fā)生情況以及其他部位出血等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人臨床資料比較 兩組病人在人口學(xué)信息、血管危險因素、發(fā)病前使用藥物、入院血壓、基線實(shí)驗室檢查、卒中病因分型、前循環(huán)卒中比例、發(fā)病至入院時間、基線NIHSS評分等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人臨床資料比較

2.2 兩組療效指標(biāo)比較 溶栓組90 d的預(yù)后不良發(fā)生率、NIHSS評分低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組病人的復(fù)發(fā)率、病死率、出血轉(zhuǎn)化率以及感染率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組療效指標(biāo)比較

2.3 影響病人預(yù)后不良的危險因素分析 以基線因素為自變量，轉(zhuǎn)歸作為應(yīng)變量(賦值：轉(zhuǎn)歸良好=0，轉(zhuǎn)歸不良=1)進(jìn)行多變量Logistic回歸分析，結(jié)果表明糖尿病病史[OR=1.53，95%CI(1.23，5.52)，P=0.018]、后循環(huán)卒中[OR=1.67， 95%CI(1.38，4.82)，P=0.018]、基線高NIHSS評分[OR=2.81， 95%CI(2.37，11.25)，P=0.006]、未使用尿激酶溶栓[OR=1.89， 95%CI(1.92，6.82)，P=0.024]是急性腦梗死轉(zhuǎn)歸不良的獨(dú)立危險因素。

3 討 論

急性腦梗死在發(fā)病早期CT影像學(xué)特征有大腦中動脈高密度征、豆?fàn)詈溯喞：?、島帶征和灰白質(zhì)界限消失等，其中以大腦中動脈高密度征最具特征性。由于大腦中動脈高密度征是急性腦梗死病人中大腦中動脈血栓形成以及大腦中動脈M1段閉塞后出現(xiàn)的特有征象，因此對大腦中動脈近段的閉塞具有較高的診斷價值。鑒于伴有大腦中動脈高密度征的急性腦梗死在溶栓中獲益的不確定性，2013年美國心臟協(xié)會和卒中協(xié)會制定的急性缺血性卒中指南中僅推薦合并大腦中動脈點(diǎn)征作為靜脈溶栓治療的一個適應(yīng)證，但是在該指南中并未提及合并大腦中動脈高密度征的病人是否推薦。譚鑫等[5]通過對8項非隨機(jī)對照試驗的薈萃分析后認(rèn)為，重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療伴有大腦中動脈高密度征的急性腦梗死病人3個月后的不良預(yù)后風(fēng)險低于安慰劑組，且癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率也較低，因此，較為安全有效。尿激酶相對于rt-PA而言，價格適中且易獲得，不良反應(yīng)發(fā)生率低，而溶栓效果相近，因此在我國急性腦梗死的治療中，尤其是在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中應(yīng)用較為廣泛[6-7]。

本研究著重探討尿激酶靜脈溶栓治療伴大腦中動脈高密度征急性腦梗死病人的臨床療效。本研究結(jié)果表明，尿激酶靜脈溶栓治療伴大腦中動脈高密度征急性腦梗死病人能顯著改善其90 d的NHISS評分，降低不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險，同時又不增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險。 有研究報道采用rt-PA溶栓治療伴有大腦中動脈高密度征的急性腦梗死病人90 d的預(yù)后良好比例顯著高于對照組，而出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率也同樣高于對照組，但是癥狀性顱內(nèi)出血以及90 d的病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[8]。因此認(rèn)為通過rt-PA靜脈溶栓治療伴有大腦中動脈高密度征的急性腦梗死病人，能夠促進(jìn)早期神經(jīng)功能康復(fù)，改善近遠(yuǎn)期預(yù)后，雖然增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險，但并不增加死亡率，因此是較安全有效的。尿激酶是來源于健康人群新鮮尿液或腎組織中的一種活性蛋白，類似于胰蛋白酶中的絲氨酸蛋白酶，其半衰期短且不存在抗原性，因此不良反應(yīng)發(fā)生率較低。在通過靜脈輸注時能直接將循環(huán)中纖維蛋白酶轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶酶，溶酶作用在血栓表面后迅速滲入血栓內(nèi)部，從外向內(nèi)將纖維蛋白原及其凝塊逐層降解，使形成的血栓快速溶解，最終達(dá)到溶栓的目的[9]。尿激酶與rt-PA的不同之處在：作用時間不同，rt-PA所需的溶解時間短于尿激酶，因此能更快地溶解血栓；溶栓時間窗不同，rt-PA的溶栓時間窗一般為3～4.5 h，而尿激酶溶栓時間窗目前普遍認(rèn)為可延長至6 h；溶栓后再梗死的發(fā)生率不同，有研究認(rèn)為rt-PA溶栓后再梗死的發(fā)生率顯著高于尿激酶溶栓者[6]。這可能是由于尿激酶是通過全身的纖溶作用誘導(dǎo)血栓自溶，因此可以防止已貫通的血管再次形成血栓，避免溶栓后再梗死的發(fā)生。而rt-PA具有溶栓特異性，對全身凝血系統(tǒng)作用較弱，因此發(fā)生再梗死的風(fēng)險反而更高。對于伴有大腦中動脈高密度征的腦梗死病人而言，由于梗死面積較大，溶栓的再通率較低，尿激酶對循環(huán)的廣泛纖溶作用誘導(dǎo)的血栓自溶可能更能提高血栓的再通率，從而改善預(yù)后。此外伴有中動脈高密度征的腦梗死溶栓治療時最擔(dān)心的問題即是出血風(fēng)險，但是本研究認(rèn)為尿激酶溶栓治療此類腦梗死并不會增加出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，也不會增加死亡率，因此相對來說應(yīng)用也較為安全。

綜上所述，尿激酶靜脈溶栓治療伴大腦中動脈高密度征急性腦梗死病人，能顯著改善90 d的NHISS評分，降低不良預(yù)后發(fā)生率，同時又不增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險。