亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的療效及對(duì)血清hs-CRP、NSE、S100-β蛋白水平的影響

張 薇1，劉 威，王 英3，陳松杰，王潤(rùn)青

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)系神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)病，是指因腦組織的局部血液循環(huán)突然出現(xiàn)障礙而導(dǎo)致相應(yīng)部位供血、供氧不足或缺乏，可誘發(fā)不同程度的神經(jīng)功能缺損癥狀，且該病病情危重，通常呈進(jìn)行性加重，具有極高的致殘、致死率，嚴(yán)重威脅病人生命健康[1]。目前，臨床對(duì)于ACI的治療普遍以西醫(yī)治療為主，其中依達(dá)拉奉是常用的自由基清除劑，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其能降低缺血再灌注過(guò)程中對(duì)腦血管起破壞作用的自由基水平，同時(shí)亦可抑制腦血管炎癥反應(yīng)，促進(jìn)ACI病人內(nèi)環(huán)境恢復(fù)平衡，從而避免腦細(xì)胞進(jìn)一步受損[2]。近年來(lái)，諸多文獻(xiàn)證實(shí)，亞低溫療法對(duì)外傷性及缺血性腦損傷具有保護(hù)作用[3-4]，其不僅能抑制再灌流時(shí)氧自由基的生成，亦可防止腦細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，對(duì)ACI治療具有一定積極意義。現(xiàn)對(duì)亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉治療ACI的臨床療效報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選2015年9月—2017年2月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院收治的ACI病人96例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南(2014版)》[5]中關(guān)于ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱CT、核磁共振(MRI)等影像學(xué)檢查確診；入組前3個(gè)月未接受過(guò)抗凝、溶栓等藥物治療者；初次急性發(fā)病，且發(fā)病至入院就診時(shí)間不超過(guò)48 h；未合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙者；病人及其家屬均了解此次研究并同意配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有凝血功能障礙或有出血傾向者；合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤者；近6個(gè)月內(nèi)有大手術(shù)或腦血管意外史者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏或伴有影響藥物吸收的疾病者；處于妊娠期或哺乳期婦女。隨機(jī)將研究對(duì)象分為對(duì)照組和研究組，每組48例。研究組，男28例，女20例；年齡37～72(55.47±6.13)歲；病程10～44(29.12±5.48)h；腦干梗死5例，丘腦梗死8例，腦葉梗死14例，基底節(jié)區(qū)梗死21例。對(duì)照組，男29例，女19例；年齡36～77(56.82±6.43)歲；病程11～45 (29.80±5.53)h；腦干梗死5例，丘腦梗死9例，腦葉梗死13例，基底節(jié)區(qū)梗死21例。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 入院后兩組ACI病人均接受抗血小板、降顱壓、控制血壓、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等對(duì)癥處理。同時(shí)對(duì)照組給予依達(dá)拉奉(揚(yáng)州制藥有限公司，H2011007) 30 mg+0.9%生理鹽水250 mL靜脈輸注治療，滴速15 μg/min，2次/日；研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合亞低溫治療：采用HGT-200亞低溫治療儀(珠海黑馬醫(yī)學(xué)儀器有限公司生產(chǎn))，頭部予以降溫帽包裹，水溫控制在6～12 ℃，使腦部溫度維持在33～34 ℃。治療過(guò)程中密切檢測(cè)生命體征及電解質(zhì)情況，待顱內(nèi)壓降至正常并維持24 h后開(kāi)始復(fù)溫，使病人每4～6 h復(fù)溫1 ℃。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①血清學(xué)指標(biāo)：分別于治療前及治療后14 d采集病人晨起空腹外周靜脈血15 mL，靜置30 min后，以3 000 r/min離心5 min，取上層血清，分裝3份，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法測(cè)定血清超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、S100鈣結(jié)合蛋白β(S100 calcium binding protein β，S100-β)蛋白水平，采用放射免疫分析法測(cè)定神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE)水平，試劑盒為羅氏公司產(chǎn)品，檢測(cè)儀器為美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀。②氧化應(yīng)激指標(biāo)：采用羥胺法測(cè)定超氧化物歧化酶(SOD)活力水平，采用硫代巴比妥酸法測(cè)定丙二醛(MDA)含量，上述測(cè)定試劑盒均由上海哈靈生物科技有限公司提供。③神經(jīng)功能缺損(NHISS)及日常生活活動(dòng)能力(ADL)評(píng)分：采用NHISS評(píng)分測(cè)評(píng)病人的神經(jīng)功能缺損情況，總分越高則受損越嚴(yán)重；采用ADL評(píng)分測(cè)評(píng)病人的日常生活質(zhì)量，得分越高表明日常生活質(zhì)量越高。④治療總有效率：參照相關(guān)文獻(xiàn)以NHISS評(píng)分改善程度進(jìn)行療效評(píng)估[6]。基本治愈：治療后臨床癥狀完全消失，NHISS評(píng)分減少90.0%以上；顯著進(jìn)步：所有癥狀明顯改善，NHISS評(píng)分減少50.0%～89.9%；好轉(zhuǎn)：癥狀有所改善，NHISS評(píng)分減少20.0%～49.9%；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)明顯改善或加重，NHISS評(píng)分減少19.9%或增加20.0%以內(nèi)。⑤不良反應(yīng)：治療期間，記錄病人因藥物、亞低溫療法所引起的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組hs-CRP、S100-β、NSE比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組hs-CRP、S100-β、NSE均較治療前降低(P<0.01)，且研究組低于對(duì)照組(P<0.01)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.01

2.2 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 兩組治療前SOD、MDA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后與治療前比較，SOD明顯提高(P<0.01)，而MDA則明顯下降(P<0.01)，同時(shí)研究組SOD明顯高于對(duì)照組(t=3.05，P=0.00)，MDA明顯低于對(duì)照組(t=-11.63，P=0.00)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.01

2.3 兩組治療前后NHISS及ADL評(píng)分比較 兩組治療前NHISS及ADL評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組治療后ADL評(píng)分上升(P<0.01)，而NHISS評(píng)分明顯下降(P<0.01)，同時(shí)研究組ADL評(píng)分高于對(duì)照組(t=5.13，P=0.00)，NHISS評(píng)分低于對(duì)照組(t=-4.84，P=0.00)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后NHISS及ADL評(píng)分比較(±s) 分

與本組治療前比較，1)P<0.01

2.4 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率為91.67%，對(duì)照組為75.00%，研究組明顯高于對(duì)照組(χ2=4.80，P=0.03)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組臨床療效比較

注：兩組總有效率比較，χ2=4.80，P=0.03

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 治療期間兩組均無(wú)病死與脫失病例，且未見(jiàn)過(guò)敏、肝腎功能損害等明顯不良反應(yīng)。其中研究組出現(xiàn)輕微寒戰(zhàn)3例(6.25%)，予以對(duì)癥處理后癥狀消失。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

ACI是因體內(nèi)代謝紊亂而誘發(fā)的一種缺血性腦血管疾病，其可引發(fā)腦主干動(dòng)脈及其分支的病理改變，造成血栓形成、管腔狹窄、血管壁增厚，從而誘發(fā)腦組織局部發(fā)生軟化、壞死，最終導(dǎo)致病人出現(xiàn)程度不一的神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重者可出現(xiàn)昏迷，甚至死亡，對(duì)病人生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。研究認(rèn)為有效改善缺血半暗帶血流灌注以及減輕再灌注損傷是治療ACI的關(guān)鍵[7-8]，依達(dá)拉奉是常用于臨床的腦保護(hù)劑，具有強(qiáng)效的清除羥自由基和抗氧化作用，且有研究證實(shí)，其含有親脂基團(tuán)，經(jīng)靜脈輸注給藥后，血腦屏障透過(guò)率高達(dá)65%[9]，可有效清除腦缺血組織和再通組織周邊的大量羥自由基，進(jìn)一步減輕腦神經(jīng)細(xì)胞損傷。此外，該藥可抑制黃嘌呤氧化酶及次黃嘌呤氧化酶活性，減少自由基生成，促進(jìn)前列腺素產(chǎn)生，抑制白細(xì)胞三烯產(chǎn)生，使羥自由基生成減少，降低 MDA 及一氧化氮合酶活性，阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程，進(jìn)而抑制因花生四烯酸而引起的腦水腫形成，改善半暗帶腦細(xì)胞缺血性壞死，最終實(shí)現(xiàn)促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的目的[10-11]。

近年來(lái)，以亞低溫為代表的物理療法已逐漸廣泛應(yīng)用于神經(jīng)內(nèi)科疾病的治療中，并已取得令人矚目的成果，多項(xiàng)研究表明，其作用機(jī)制主要涉及以下幾點(diǎn)[12-14]： 下調(diào)多種促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)而有效調(diào)節(jié)或抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)；抑制因再灌注損傷所引起的氧自由基釋放，阻止氧自由基介導(dǎo)的繼發(fā)性腦損害；通過(guò)調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶來(lái)保護(hù)血腦屏障，同時(shí)下調(diào)水通道蛋白4(AQP-4)表達(dá)，緩解機(jī)體腦水腫癥狀；改善缺血后腦組織內(nèi)環(huán)境，緩解因細(xì)胞內(nèi)鈣超載而引起的線粒體功能障礙，同時(shí)下調(diào)興奮性神經(jīng)介質(zhì)如谷氨酸受體表達(dá)，抑制興奮性氨基酸誘導(dǎo)的一氧化氮合成，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。但目前就亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉治療ACI鮮有報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率(91.67%)高于對(duì)照組(75.00%)，同時(shí)治療后的NHISS評(píng)分低于對(duì)照組，而ADL評(píng)分則高于對(duì)照組，表明亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，共同促進(jìn)病人神經(jīng)功能恢復(fù)，并改善其生活質(zhì)量，對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生積極作用。大量研究證實(shí)，ACI起病后的缺血再灌注損傷可誘發(fā)明顯氧化應(yīng)激異常特征，這對(duì)臨床診斷和治療具有重要意義[15-16]。因此，本研究對(duì)兩組病人治療前后的氧化應(yīng)激指標(biāo)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)研究組SOD水平明顯高于對(duì)照組，而MDA則明顯低于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療能有效調(diào)控ACI病人氧化應(yīng)激反應(yīng)，這可能與亞低溫腦保護(hù)機(jī)制有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，炎癥標(biāo)志物在ACI發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色[17-18]。hs-CRP是由肝臟合成的一種急性期反應(yīng)蛋白，其表達(dá)量與組織損傷和炎癥反應(yīng)的程度呈正相關(guān)關(guān)系，亦與神經(jīng)功能缺損程度密切相關(guān)，是獨(dú)立于其他腦梗死危險(xiǎn)因子預(yù)測(cè)ACI的重要指標(biāo)。S100-β蛋白為軸突的生長(zhǎng)因子，是神經(jīng)系統(tǒng)重要的活性物質(zhì)[19]，一旦神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞損傷時(shí)，可溶性的S100-β蛋白可穿過(guò)血-腦脊液屏障進(jìn)入血液，其機(jī)體水平能作為局部腦損傷的標(biāo)記物，有助于臨床對(duì)ACI的診治。NES系烯醇化酶，主要由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，ACI發(fā)生后，可誘發(fā)機(jī)體血腦屏障通透性增加，導(dǎo)致過(guò)量NES經(jīng)血腦屏障釋放入血，最終引起外周血的 NES 含量持續(xù)上升，故NES 可作為評(píng)估腦損傷的敏感性指標(biāo)[20]。本次研究對(duì)兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)水平進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，研究組治療后血清hs-CRP、S100-β、NSE水平明顯較低，說(shuō)明二者聯(lián)合治療可有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善腦部微循環(huán)。本研究觀察96例病人治療期間不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，僅研究組出現(xiàn)3例輕微寒戰(zhàn)，且經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀消失，表明聯(lián)合治療較安全可靠。

綜上所述，亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉治療ACI療效顯著，能夠有效優(yōu)化相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)，減輕體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善病人神經(jīng)功能及預(yù)后，是一種安全可靠的治療方案。但由于本研究?jī)H進(jìn)行了短期觀察，對(duì)于此治療方案的中長(zhǎng)期療效尚有待長(zhǎng)期的大樣本研究加以證實(shí)。