補(bǔ)腎化痰祛瘀方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對(duì)阿爾茨海默病病人認(rèn)知功能、腦神經(jīng)遞質(zhì)及生活質(zhì)量的影響

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是臨床老年性癡呆的常見類型之一，是由多種致病因素共同引起的一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多發(fā)于老年前期和老年期[1]。病人主要臨床表現(xiàn)有情緒不穩(wěn)、記憶力減退、判斷力和理解力下降、處理熟悉事情出現(xiàn)困難、認(rèn)知功能障礙等[2]。若早期未能有效控制病情進(jìn)展，將對(duì)病人生活質(zhì)量及其家庭生活造成不利影響。故早期積極有效干預(yù)，對(duì)延緩AD進(jìn)程與改善預(yù)后有重要意義。目前臨床治療以藥物治療為主，以達(dá)到提高突觸神經(jīng)遞質(zhì)含量、改善腦局部代謝等效果。鹽酸多奈哌齊是治療輕中度AD的常用藥物，可有效提高膽堿能神經(jīng)傳遞功能，繼而可迅速緩解病人癥狀，但單一用藥效果不盡理想[3]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在改善、消除AD病人臨床癥狀方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)Meta分析顯示，AD病人采用中西醫(yī)結(jié)合治療能整體改善其癥狀體征，提高治療效果[4]。補(bǔ)腎化痰祛瘀方具有補(bǔ)腎益氣、化痰散瘀之效，現(xiàn)已逐漸用于AD的臨床治療[5]。本研究以我院2015年7月—2017年7月收治的AD病人為研究對(duì)象，探討應(yīng)用補(bǔ)腎化痰祛瘀方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療AD病人的臨床效果及對(duì)認(rèn)知功能、腦神經(jīng)遞質(zhì)及生活質(zhì)量的影響，以期指導(dǎo)臨床抗AD用藥。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2015年7月—2017年7月收治的94例AD病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法均分為兩組。觀察組47例，男23例，女24例；年齡56～80(69.8±5.4)歲；病程0.6～10.0(6.4±1.7)年；簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分為11～25(16.0±1.9)分；糖尿病14例，高血脂17例，高血壓21例；文盲6例，小學(xué)13例，中學(xué)18例，大學(xué)10例；病情輕度26例，中度21例。對(duì)照組47例，男24例，女23例；年齡55～80(70.4±6.1)歲；病程0.8～10.0(6.9±1.3)年；MMSE評(píng)分12～26(16.4±2.2)分；糖尿病13例，高血脂16例，高血壓22例；文盲5例，小學(xué)12例，中學(xué)19例，大學(xué)11例；病情輕度25例，中度22例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，臨床可比。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《神經(jīng)病學(xué)》中制定的AD西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。體征：有短期和長期記憶損害，抽象思維損害，判斷力損害；影像學(xué)檢查：腦影像為彌漫性大腦皮質(zhì)萎縮，腦室、腦溝擴(kuò)大。

中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(國家中醫(yī)藥管理局，2012年版)中老年期癡呆腎虛髓減證與痰濁阻竅證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[7]。主癥：智能減退，腰膝酸軟，痰多吐涎；次癥：表情呆板，思維遲鈍，寡言少語；舌脈象：舌紅苔少，舌質(zhì)淡，脈細(xì)數(shù)。主癥必備并參考次癥、舌脈象方可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合AD西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合腎虛髓減證及痰濁阻竅證老年期癡呆的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；③年齡55～80歲；④入組前未用藥或已服用相關(guān)藥物但停藥時(shí)間在3個(gè)月以上；⑤病程≥6個(gè)月；⑥MMSE評(píng)分<27分；⑦簽署知情同意書，自愿受試；⑧視覺和聽覺功能正常或基本正常能獨(dú)立完成本研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患有腦梗死、腦出血、顱腦外傷等腦血管疾病者；②重度心肺功能不全或心律失常者；③患有惡性腫瘤者；④其他原因?qū)е抡J(rèn)知功能障礙者；⑤對(duì)治療藥物過敏者或近期參與其他臨床藥物試驗(yàn)者；⑥合并精神病或不合作者；⑦癲癇活動(dòng)期者；⑧乙醇、藥物濫用者。

1.5 方法 對(duì)照組予以鹽酸多奈哌齊(陜西方舟制藥，國藥準(zhǔn)字H20030583)治療，睡前口服，初始劑量每次5 mg，1次/日，連用1個(gè)月，再根據(jù)臨床評(píng)估，將劑量調(diào)整至10 mg/d，頓服。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用補(bǔ)腎化痰祛瘀方治療，組方：地黃30 g，淫羊藿30 g，丹參25 g，吳茱萸15 g，枸杞15 g，茯苓15 g，川芎15 g，水蛭10 g，炙甘草10 g。煎服方法：文火煎煮濃縮至400 mL，每劑藥煎取2袋，每袋200 mL，真空、無菌包裝，以上煎煮操作由我院煎藥室統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化制作；內(nèi)服，早晚餐后溫服。隨癥加減：濕氣甚者，加白術(shù)15 g；氣虛甚者，加黃芪20 g；瘀滯甚者，加紅花15 g。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo) 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]，痊愈：療效指數(shù)≥95%；顯效：療效指數(shù)70%～<95%；③好轉(zhuǎn)：療效指數(shù)30%～<70%；無效：療效指數(shù)0～<30%。認(rèn)知功能評(píng)價(jià)：應(yīng)用MMSE和AD評(píng)定量表認(rèn)知分量表(ADAS-cog)進(jìn)行評(píng)估；MMSE共包括記憶力、回憶等30個(gè)條目，評(píng)分范圍為0～30分，評(píng)分越高表示認(rèn)知功能越好[8]；ADAS-cog可對(duì)病人語言及認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分范圍為0～70分，分值越高表明認(rèn)知功能越差[9]。腦神經(jīng)遞質(zhì)水平檢測(cè)：所有病人均于治療前及治療6個(gè)月后清晨采集外周靜脈血3 mL，抗凝處理后，離心后取血漿置于-80 ℃冰箱中待測(cè)；儀器選用全自動(dòng)生化分析儀(邁瑞，型號(hào)BS-380)，采用免疫放射法測(cè)定血漿多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)及5-羥色胺(5-HT)濃度，試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物。生活質(zhì)量評(píng)估：應(yīng)用日常生活能力量表(ADL)和老年抑郁量表(GDS)進(jìn)行評(píng)價(jià)；ADL包括生活自理能力和工具使用能力兩部分，評(píng)分范圍為14～56分，分?jǐn)?shù)越低表明生活質(zhì)量越好[10]；GDS共30個(gè)條目，分值范圍0～30分，評(píng)分越高說明抑郁癥狀越嚴(yán)重[11]。

2 結(jié) 果

2.1 中醫(yī)證候療效 治療6個(gè)月后，觀察組總有效率為93.6%，較對(duì)照組明顯升高(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較

注：兩組總有效率比較，χ2=5.371，P=0.020

2.2 認(rèn)知功能相關(guān)量表評(píng)分比較 與治療前比較，兩組治療后MMSE評(píng)分均增高(P<0.05)，ADAS-cog評(píng)分均減低(P<0.05)；且觀察組改善更優(yōu)(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組MMSE、ADAS-cog評(píng)分比較(±s) 分

2.3 腦神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 兩組治療后血漿DA、NE、5-HT濃度較治療前均增加(P<0.05)，且觀察組上升更明顯(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組腦神經(jīng)遞質(zhì)水平比較(±s)

與對(duì)照組治療后比較，1)P<0.05

2.4 生活質(zhì)量相關(guān)量表評(píng)分比較 與治療前對(duì)比，兩組治療后ADL、GDS評(píng)分均降低(P<0.05)；且觀察組下降更優(yōu)(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組ADL、GDS評(píng)分比較(±s) 分

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AD的誘發(fā)因素較多，如低教育水平、家族遺傳史、母親育齡過高或過低、外傷病毒感染、甲狀腺疾病等[12]。且本病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與腦代謝異常、基因突變、應(yīng)激反應(yīng)、腦神經(jīng)遞質(zhì)紊亂等密切相關(guān)。AD主要病理特征為老年斑及神經(jīng)纖維纏結(jié)，進(jìn)而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿能神經(jīng)介質(zhì)水平降低，病人出現(xiàn)記憶衰退、認(rèn)知功能障礙等臨床表現(xiàn)。鹽酸多奈哌齊為特異性可逆乙酰膽堿酯酶抑制劑，是臨床抗AD的一線藥物，其治療AD的作用機(jī)制及優(yōu)勢(shì)可能為可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿的水解過程，繼而提高突觸間隙乙酰膽堿的濃度；同時(shí)血藥濃度達(dá)到峰值時(shí)間短，起效快，因此能迅速改善病人認(rèn)知功能障礙和精神行為癥狀；并能抑制Aβ淀粉樣蛋白的沉積，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[13]。已有研究表明鹽酸多奈哌齊等乙酰膽堿酯酶抑制劑配合中醫(yī)補(bǔ)腎化瘀藥治療，可有效控制或延緩AD病情的進(jìn)展[14]。

中醫(yī)學(xué)無AD的病名，可歸屬于“癲疾”“呆病”“善忘”等范疇。本病為本虛標(biāo)實(shí)之證，腎虛髓空、臟腑失調(diào)為本虛，血瘀阻絡(luò)、痰蒙清竅為標(biāo)實(shí)；素體年老體弱、腎精不足，上不能濡養(yǎng)腦脈，漸致髓海失養(yǎng)；陽虛水泛、水飲停滯，瘀血停滯，血行遲緩，氣血無以上榮腦竅，繼而發(fā)病。故腎虧髓虛、痰滯血瘀是誘發(fā)AD的中醫(yī)核心病機(jī)，其治則應(yīng)以補(bǔ)腎填精、活血化瘀、化痰行滯為主[15]。因此本研究辨證論治選取補(bǔ)腎化痰祛瘀方治療，方中地黃、淫羊藿有補(bǔ)血滋陰、益精填髓、補(bǔ)腎益氣之效，二者共為君藥；丹參有活血祛瘀、化痰、舒經(jīng)通絡(luò)之效，山茱萸具備補(bǔ)益肝腎、澀精固脫之功，共為臣藥；枸杞能溫腎助陽、補(bǔ)腎益精，川芎可活血行氣，茯苓有化痰祛濕之功，水蛭能活血化瘀，此四藥共為佐藥，可增強(qiáng)臣藥益精補(bǔ)腎、活血祛瘀、化痰之功；炙甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方諸藥合用共奏補(bǔ)腎填髓、祛痰行滯、活血化瘀之功效，正好切合AD中醫(yī)基本病機(jī)要點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，與鹽酸多奈哌齊治療的對(duì)照組總有效率(76.6%)相比，加用補(bǔ)腎化痰祛瘀方治療的觀察組治療6個(gè)月后總有效率達(dá)93.6%，明顯升高；提示AD采取補(bǔ)腎化痰祛瘀方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊方案治療在緩解病人癥狀、提高整體治療效果上優(yōu)勢(shì)顯著。究其原因可能與補(bǔ)腎化痰祛瘀方能從整體出發(fā)，調(diào)和素體內(nèi)臟器，有效協(xié)調(diào)整體與局部關(guān)系，實(shí)現(xiàn)標(biāo)本兼治有關(guān)。AD病人普遍存在認(rèn)知障礙、記憶衰退、抑郁等癥狀，對(duì)其生活質(zhì)量造成嚴(yán)重不良影響。本研究中與對(duì)照組治療后對(duì)比，觀察組同期ADAS-cog、ADL、GDS評(píng)分均顯著降低，MMSE評(píng)分則顯著升高；說明加用補(bǔ)腎化痰祛瘀方治療對(duì)改善AD病人認(rèn)知障礙，提高生活質(zhì)量等更有利。分析原因可能與單味藥材的藥理作用密切有關(guān)：丹參中有效成分丹參酮ⅡA能抑制Aβ淀粉樣蛋白形成和聚集，起到提高神經(jīng)元活性等作用[16]；水蛭提取物可通過加快腦部血液循環(huán)，維持神經(jīng)元正常生理功能，發(fā)揮改善認(rèn)知障礙的效果[17]。

有研究顯示，AD病人腦神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)紊亂，易導(dǎo)致海馬區(qū)萎縮及記憶障礙，并可促進(jìn)病情發(fā)展。DA主要分布于下丘腦和腦垂體腺，能增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性，參與調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶和情緒過程，其在AD病人突觸間隙含量減少[18]。NE、5-HT均為腦部重要的神經(jīng)遞質(zhì)，其中5-HT參與調(diào)節(jié)人類學(xué)習(xí)、記憶、睡眠、情感等多種生理功能，5-HT消耗可降低大腦學(xué)習(xí)記憶能力，造成記憶障礙；NE能緩解AD智力障礙和精神行為損傷，有助于維持正常腦活動(dòng)，AD病人海馬及中縫核突觸后膜中二者含量均下降。本研究中與對(duì)照組同期比較，觀察組治療后血漿DA、NE、5-HT濃度均更高；提示AD病人加用補(bǔ)腎化痰祛瘀方治療對(duì)上調(diào)腦神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)有幫助?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，淫羊藿中活性成分淫羊藿苷可通過調(diào)節(jié)抑制性氨基酸，興奮性氨基酸類遞質(zhì)代謝平衡，提高腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(如DA、5-HT等)含量等多種途徑，改善學(xué)習(xí)記憶能力[19-20]；山茱萸中山茱萸多糖亦能通過上調(diào)海馬組織5-HT、DA等神經(jīng)遞質(zhì)水平，保護(hù)腦組織功能。這或許是本研究加用補(bǔ)腎化痰祛瘀方治療增效發(fā)揮調(diào)控腦神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)的關(guān)鍵機(jī)制之一。

綜上所述，應(yīng)用補(bǔ)腎化痰祛瘀方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療能明顯緩解或消除AD病人癥狀，改善認(rèn)知功能，提高生活質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)展，療效顯著。但對(duì)于本聯(lián)合療法的具體作用機(jī)制及長期療效與安全性，仍有待臨床多中心、大樣本、前瞻性的研究進(jìn)一步證實(shí)。