妊娠期糖尿病患者血清Cys C、Hcy以及胎兒臍動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)對胎兒妊娠結(jié)局的影響*

邵晴荷，楊潔，周玉珊，吳杰燕

甘肅省人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科(甘肅蘭州 730000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)屬于妊娠期并發(fā)癥之一，在產(chǎn)婦中發(fā)生率約為5%，產(chǎn)婦若不及時(shí)控制血糖則會(huì)引發(fā)巨嬰、胎兒窘迫、低出生體重、新生兒低血糖等，對妊娠結(jié)局不利，且子代發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，目前較多學(xué)者對GDM發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究，但尚未統(tǒng)一定論[1-2]。近期研究顯示GDM血清中胱抑素C(cystatin C,Cys C)可促進(jìn)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致血管受損，為GDM預(yù)后以及母嬰結(jié)局的重要預(yù)測指標(biāo)[3]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平升高可使胰島素敏感度減低，導(dǎo)致血糖水平升高，與母嬰并發(fā)癥密切相關(guān)[4]。胎兒血流動(dòng)力學(xué)檢測能夠有效預(yù)測早產(chǎn)、先天性畸形等不良結(jié)局，彩色多普勒超聲檢測能夠更精確檢測血流動(dòng)力學(xué)變化，在圍生兒預(yù)后預(yù)測方面具有重要價(jià)值[5]。本研究通過對本院120例GDM患者血清Cys C、Hcy進(jìn)行檢測，同時(shí)對胎兒臍動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行檢測，以探究其在不良妊娠結(jié)局中的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月至2018年5月本院進(jìn)行檢查并進(jìn)行分娩的GDM產(chǎn)婦120例作為GDM組，年齡22～34歲，平均(27.84±7.26)歲，孕周31～40周，平均(36.89±3.14)周，產(chǎn)婦均在妊娠24～28周進(jìn)行葡萄糖耐量測試(oral glucose tolerance test，OGTT)，均符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)(2011版)，其中經(jīng)產(chǎn)婦38例，初產(chǎn)婦82例。另選取同期在我院進(jìn)行產(chǎn)檢并分娩的106例正常產(chǎn)婦作為對照組，年齡22～36歲，平均(27.65±7.03)歲，孕周33～40周，平均(37.02±7.13)周。兩組產(chǎn)婦在年齡、孕周方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)產(chǎn)婦均接受OGTT，符合2011版衛(wèi)生部規(guī)定的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)年齡>18歲；(3)均為單胎妊娠；(4)兩組研究對象知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病家族史；(2)孕前糖尿病、炎性疾病、心、肝、腎等嚴(yán)重受損；(3)多囊卵巢綜合征、宮內(nèi)感染等；(4)近1個(gè)月內(nèi)服用降壓、降血脂、降血糖藥影響糖代謝者。

1.3 研究方法

1.3.1 血液樣本采集 所有受試者檢測前8 h禁食，并于次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血3 mL加入抗凝管中，置于離心機(jī)3 000 r/min離心15 min，保留上層血清置于-80℃中保存以備后續(xù)測定。

1.3.2 彩色多普勒超聲檢查 采用GE Voluson E8彩色超聲診斷儀，探頭頻率為3～5 MHz，所有研究對象均于分娩前1周進(jìn)行檢測，采取仰臥位，選取臍帶游離段對臍動(dòng)脈進(jìn)行檢測，當(dāng)5個(gè)以上波形峰谷一致穩(wěn)定時(shí)，將圖像凍結(jié)，測定臍動(dòng)脈收縮期峰值流速/舒張末期流速(S/D)以及阻力指數(shù)(resistense index，RI)、搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)。以上參數(shù)均重復(fù)進(jìn)行3次測量，取得平均值。

1.3.3 血清中Cys C、Hcy水平測定 采用酶聯(lián)免疫法檢測母體血清中Cys C、Hcy水平，人血清酶聯(lián)免疫試劑盒采購自美國DSL公司，批號：M53019，在酶標(biāo)儀中450 nm波長下測定血清Cys C、Hcy濃度，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算對應(yīng)濃度，操作均按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.4 評定標(biāo)準(zhǔn) GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖(FPG)連續(xù)測定2次，超過5.8 mmol/L,診斷為GDM；50 g糖篩查測定FPG超過11.2 mmol/L。糖篩查試驗(yàn)正常者進(jìn)行OGTT，測定FPG、1 h血糖、2 h血糖、3 h血糖分別在5.6 mmol/L、10.3 mmol/L、8.6 mmol/L、6.7 mmol/L范圍內(nèi)為正常，超出其中2項(xiàng)正常范圍診斷為GDM。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用率表示，采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，組間對比采用t檢驗(yàn)；采用受試者工作特征(ROC)曲線、logistic多因素回歸分析評估血清Cys C、Hcy以及胎兒臍動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組妊娠結(jié)局比較 兩組在胎兒窘迫、胎兒生長受限、低出生體重、新生兒窒息發(fā)生率方面對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。GDM組不良妊娠總發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組Cys C、Hcy水平比較 與對照組相比，GDM組Cys C、Hcy水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與妊娠結(jié)局良好組相比，妊娠結(jié)局不良組Cys C、Hcy水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2、3。

表1 兩組妊娠結(jié)局情況比較 例(%)

項(xiàng)目例數(shù)CysC(mg/L)Hcy(μmol/L)對照組1060.75±0.1210.63±0.78GDM組1201.32±0.1818.28±0.56t值27.62585.385P值0.0000.000

2.3 兩組胎兒臍動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 與對照組相比，GDM組S/D、RI、PI均升高，差異有統(tǒng)計(jì)

項(xiàng)目例數(shù)CysC(mg/L)Hcy(μmol/L)妊娠結(jié)局良好組921.06±0.1912.48±2.13妊娠結(jié)局不良組281.57±0.3321.85±2.57t值10.28818.671P值0.0000.000

學(xué)意義(P<0.05)；與妊娠結(jié)局良好組相比，妊娠結(jié)局不良組S/D、RI、PI水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4、5。

項(xiàng)目例數(shù)S/DRIPI對照組1062.27±0.440.57±0.080.55±0.06GDM組1203.06±0.480.67±0.130.83±0.12t值12.8376.85521.739P值0.0000.0000.000

項(xiàng)目例數(shù)S/DRIPI妊娠結(jié)局良好組922.58±0.390.53±0.070.72±0.09妊娠結(jié)局不良組283.37±0.590.76±0.140.88±0.15t值8.24811.7236.945P值0.0000.0000.000

2.4 Cys C、Hcy、臍動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)預(yù)測胎兒妊娠結(jié)局的ROC曲線分析 ROC曲線分析顯示，Cys C、Hcy對胎兒妊娠結(jié)局具有一定的預(yù)測能力。Cys C對胎兒妊娠結(jié)局預(yù)測的曲線下面積(AUC)為0.764(P<0.05)，截?cái)嘀禐?.02，敏感度為75.00%，特異度為80.83%；Hcy對胎兒妊娠結(jié)局預(yù)測的AUC為0.625(P<0.05)，截?cái)嘀禐?3.42，敏感度為60.83%，特異度為81.67%。見圖1和表6。

ROC曲線分析顯示，胎兒臍動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)對胎兒妊娠結(jié)局均具有一定的預(yù)測能力。S/D對胎兒妊娠結(jié)局預(yù)測的AUC為0.887(P<0.05)，截?cái)嘀禐?.65，敏感度為80.83%，特異度為90.83%；RI對胎兒妊娠結(jié)局預(yù)測的AUC為0.864(P<0.05)，截?cái)嘀禐?.73，敏感度為71.67%，特異度為87.50%;PI對胎兒妊娠結(jié)局預(yù)測的AUC為0.782(P<0.05)，截?cái)嘀禐?.88，敏感度為75.83%，特異度為82.50%。見圖2和表7。

圖1 Cys C、Hcy預(yù)測胎兒妊娠結(jié)局的ROC曲線

表6 Cys C、Hcy預(yù)測胎兒妊娠結(jié)局的ROC數(shù)據(jù)分析

圖2 胎兒臍動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)預(yù)測胎兒妊娠結(jié)局的ROC曲線

2.5 不良妊娠結(jié)局logistic多元回歸分析 采用logistic多元回歸分析對 Cys C、Hcy、胎兒臍動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)與妊娠結(jié)局的關(guān)系進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，妊娠結(jié)局不良與Cys C、Hcy、S/D、RI、PI均相關(guān)(P<0.05)。見表8。

3 討論

胎兒、胎盤連接的唯一紐帶為臍動(dòng)脈,通過測定其血流變化可評估胎兒-胎盤血流循環(huán)變化。正常妊娠中隨著絨毛不斷發(fā)育，胎盤血管床面積變大,循環(huán)阻力隨之降低，D增高，S/D、RI均逐漸降低，以確保胎兒發(fā)育的血液供應(yīng)[7-8]。臨床上檢測臍動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)變化主要借助彩色多普勒超聲檢測，較多文獻(xiàn)顯示其具有較高的敏感度、特異度，能夠準(zhǔn)確預(yù)測胎兒宮內(nèi)狀況以及胎兒預(yù)后[9]。GDM者血清中血糖呈高狀態(tài)可損傷血管,導(dǎo)致血管收縮功能以及舒張功能異常,引發(fā)胎盤-胎兒血流循環(huán)障礙，因此臍動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)也隨之發(fā)生改變[10]。謝受良[11]研究顯示與正常妊娠者相比，GDM者胎兒臍動(dòng)脈S/D明顯升高，胎兒生長速度加快，且巨大兒發(fā)生率明顯升高。劉明松等[12]研究顯示GDM血糖控制不良組臍動(dòng)脈血流指標(biāo)S/D、RI均明顯高于正常組、血糖控制穩(wěn)定組。以上均提示GDM者胎兒臍動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)存在異常。本研究結(jié)果顯示與對照組相比，GDM組S/D、RI、PI明顯升高，提示GDM者胎盤-胎兒循環(huán)受到影響，血液循環(huán)發(fā)生改變。

表7 胎兒臍動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)預(yù)測胎兒妊娠結(jié)局的ROC數(shù)據(jù)分析

表8 不良妊娠結(jié)局logistic多元回歸分析

Hcy屬于巰基氨基酸，分布在血漿中，在蛋白質(zhì)合成中發(fā)揮重要作用，血清中Hcy升高會(huì)引發(fā)脂質(zhì)代謝障礙，體內(nèi)脂蛋白-巰基內(nèi)復(fù)合物增多，產(chǎn)生具有毒性的產(chǎn)物，阻礙血管內(nèi)皮細(xì)胞生長[13]。研究顯示GDM患者血糖過高會(huì)引發(fā)大量排尿，排尿會(huì)使B族維生素與葉酸量降低,進(jìn)而引發(fā)血清中Hcy水平升高[14]。此外還有相關(guān)報(bào)道顯示Hcy升高加速血清血糖水平升高，降低胰島素敏感度，可作為GDM、不良母嬰結(jié)局的預(yù)測因子[15]。唐國珍等[16]研究顯示GDM者經(jīng)門冬胰島素治療后，患者血糖水平明顯降低，且Hcy水平也明顯降低。Cys C可引發(fā)炎癥因子水平的升高,同時(shí)其參與GDM血管損害以及細(xì)胞外機(jī)制降解動(dòng)態(tài)平衡，為GDM發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一[17]。此外,在GDM發(fā)生發(fā)展過程中,血清Cys C水平升高，與胰島素的敏感度和胰島素抵抗相關(guān)[18]。本研究結(jié)果顯示GDM者血清中Hcy、Cys C水平明顯升高，提示產(chǎn)婦可能出現(xiàn)微血管病變或微循環(huán)障礙。

GDM常引發(fā)胎盤早剝、臍帶異常、胎膜早破等不良妊娠結(jié)局。本研究通過對比兩組新生兒妊娠結(jié)局，結(jié)果顯示GDM不良妊娠總發(fā)生率高于對照組，提示GDM與胎兒預(yù)后密切有關(guān)。胎兒臍動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)檢測結(jié)果顯示，不良妊娠結(jié)局胎兒S/D、RI、PI均明顯高于妊娠良好結(jié)局胎兒，不良妊娠結(jié)局組孕婦血清Cys C、Hcy水平升高，提示臍動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、產(chǎn)婦Cys C、Hcy可能為圍生兒結(jié)局的預(yù)測因子。

S/D、RI、PI、Cys C、Hcy指標(biāo)的異常有可能成為不良妊娠結(jié)局的診斷靶點(diǎn)。以上指標(biāo)在GDM者以及胎兒中的異常表達(dá)可能對不良妊娠結(jié)局具有潛在的診斷價(jià)值。Jamal等[19]研究顯示，PI對不良妊娠結(jié)局預(yù)測的敏感度為83.33%、特異度為64.28%，而當(dāng)S/D>3時(shí)，新生兒不良預(yù)后發(fā)生率最高。本研究進(jìn)行ROC曲線分析顯示Cys C診斷不良妊娠結(jié)局的截?cái)嘀禐?.02，敏感度為75.00%，特異度為80.83%；Hcy截?cái)嘀禐?3.42，敏感度為60.83%，特異度為81.67。S/D截?cái)嘀禐?.65，敏感度為80.83%，特異度為90.83%；RI截?cái)嘀禐?.73，敏感度為71.67%，特異度為87.50%;PI截?cái)嘀禐?.88，敏感度為75.83%，特異度為82.50%。其中S/D AUC為0.887，預(yù)測價(jià)值最高。進(jìn)一步明確以上指標(biāo)與不良妊娠結(jié)局間的關(guān)系，采用logistic回歸分析結(jié)果顯示Cys C、Hcy、S/D、RI、PI與不良妊娠結(jié)局均相關(guān)，以上均提示Cys C、Hcy、S/D、RI、PI與GDM者不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)，且對不良妊娠結(jié)局具有一定的預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，GDM患者血清Cys C、Hcy水平以及胎兒臍動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)與不良妊娠結(jié)局有關(guān)，且均是GDM者不良妊娠結(jié)局的預(yù)測因子。然而，本研究納入樣本量較少，在后期研究中需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入探究，以期為GDM不良妊娠結(jié)局預(yù)防提供一定參考價(jià)值。