胃印戒細(xì)胞癌伴乳腺轉(zhuǎn)移1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

汪洋，朱婭，丁潔，王娟，王莉

210000 南京，南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腫瘤科

乳腺轉(zhuǎn)移癌較乳腺原發(fā)性腫瘤少見，而原發(fā)灶來源于胃癌的更為罕見。至今，被報(bào)道的乳腺轉(zhuǎn)移性胃癌約45例，其中絕大部分為印戒細(xì)胞癌[1]。由于病例數(shù)少，關(guān)于該病的流行病學(xué)、病因?qū)W、治療等方面未被明確闡述，本文匯報(bào)1例年輕女性乳腺轉(zhuǎn)移性胃印戒細(xì)胞癌，并對既往的病例進(jìn)行匯總分析[1-10]。

1 臨床資料

患者女性，39歲，因“腹脹伴全腹輕壓痛1月余”于2019年1月20日入院?；颊哂?018年12月開始出現(xiàn)腹脹不適，后腹痛加重，腹部B超提示急性膽囊炎伴滲出，進(jìn)一步檢查全腹部CT，提示符合急性胰腺炎表現(xiàn)，胃小彎胃壁增厚伴腹腔、腹膜后多發(fā)增大淋巴結(jié)，胸腹腔積液。磁共振胰膽管成像提示：肝內(nèi)膽管稍擴(kuò)張。血癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)：205ug/L，CA125：414u/L，CA199>1 000u/ml。胸腔穿刺，胸水涂片示：查見異型細(xì)胞，考慮上皮性惡性腫瘤，低分化腺癌可能性大。胃鏡檢查示：胃角巨大潰瘍灶，表覆污苔，周圍粘膜充血水腫(圖1)，胃鏡下“胃角”活檢病理示：印戒細(xì)胞癌。

圖1 胃鏡下胃角病灶Figure 1. An Endoscopic View of the Lesion in Gastric HornGiant ulcer foci covered with dirt in gastric horn which was surrounded by congested and edematous mucosa (as indicated by the black arrow).

患者2019年1月初發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳房稍增大，當(dāng)時(shí)未重視，后右乳進(jìn)行性增大明顯，體檢發(fā)現(xiàn)：右乳外觀明顯增大，觸診可及右乳皮膚稍增厚，右乳外上象限可觸及融合成塊的質(zhì)硬結(jié)節(jié)，約3cm×4cm，腫塊邊界不清，固定，無壓痛，同時(shí)右側(cè)腋下可觸及一枚質(zhì)硬淋巴結(jié)，約1.5cm×1.5cm，固定，無壓痛。右乳超聲顯示：右乳低回聲團(tuán)塊，乳腺影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging-reporting and data system,BI-RADS)分類為3類；右乳外上象限、外下象限組織結(jié)構(gòu)回聲強(qiáng)，紊亂不均勻。乳腺鉬靶示：右乳上方片狀致密影伴結(jié)構(gòu)扭曲，考慮BI-RADS 4B類(圖2)。乳腺M(fèi)RI示：右乳多發(fā)斑片狀異常信號，右乳頭后方團(tuán)片影與鄰近胸大肌分界不清，考慮淋巴回流受阻伴胸大肌前局限性浸潤可能，右側(cè)腋窩淋巴結(jié)增大，考慮轉(zhuǎn)移性改變(圖3)。行B超引導(dǎo)下右乳包塊細(xì)針穿刺活檢術(shù)，病理示：“右乳穿刺包塊”低分化腺癌，穿刺組織免疫組化：角蛋白7(CK7)，弱陽性；角蛋白20(CK20)，局灶陽性；絨毛蛋白(Villin)，弱陽性；連環(huán)蛋白(P120)，陽性；Ki-67，熱點(diǎn)區(qū)約60%；E鈣黏附蛋白(E-cad)，陽性；GATA結(jié)合蛋白3(GATA3)，陰性；巨大囊腫病液體蛋白15(GCDFP15)，陰性；雌激素受體(ER)，陰性；孕激素受體(PR)，陰性(圖4)。結(jié)合病史及免疫組化，考慮胃癌轉(zhuǎn)移可能性大。

圖2 雙乳鉬靶影像Figure 2. Mammogram of Both BreastsMammogram revealing architectural distortion and increased density in the upper right breast, showing BI-RADS 4B (as indicated by the white arrow).

患者病情迅速進(jìn)展，因肝功能異常、腸梗阻原因未能接受全身化療，以支持治療為主，后迅速出現(xiàn)梗阻性黃疸、肝性腦病。乳腺腫塊在穿刺確診后15天內(nèi)占滿整個(gè)右乳，患者于2019年2月17日因肝性腦病死亡，確診至死亡共29天。

圖3 乳腺磁共振影像Figure 3. Magnetic Resonance Imaging of the BreastsA. The volume of the right breast increased. The skin thickened. Imaging findings are of patchy areas of high T2 signal behind the right nipple. The boundary of the shadow is not clear. Boundaries between the shadow and adjacent pectoralis major muscles are unclear. The pectoralis major muscle was slightly swollen. Imaging findings are of patchy areas of high T2 signal in the right breast. B. Abnormal signal of multiple patches in the right breast was shown after magnetic resonance imaging was enhanced. C. Low signal on diffusion weighted images shows disordered structure in the right breast gland. The lesion in the right breast is indicated by the white arrow.

圖4 胃原發(fā)印戒細(xì)胞癌常規(guī)病理和乳腺轉(zhuǎn)移性胃癌常規(guī)病理及免疫組化染色Figure 4. Pathology of Primary Gastric Signet-Ring Cell Carcinoma and Pathology and Immunohistochemistry of Breast Metastasis of Gastric Signet-Ring Cell CarcinomaA. Primary gastric signet-ring cell carcinoma (hematoxylin-eosin staining × 400); B. Breast metastasis of gastric signet-ring cell carcinoma (hematoxylin-eosin staining × 400); C. CK7 in breast metastasis of gastric signet-ring cell carcinoma (hematoxylin-eosin staining × 200); D. CK20 in breast metastasis of gastric signet-ring cell carcinoma (hematoxylin-eosin staining ×200); E. Ki-67 in breast metastasis of gastric signet-ring cell carcinoma (hematoxylin-eosin staining × 200).

2 討 論

乳腺轉(zhuǎn)移癌在臨床中較少見，約占乳腺惡性腫瘤的0.3%～2.7%[11-12]，其最常見的原發(fā)灶依次來源于淋巴瘤、白血病和惡性黑色素瘤[13]，來源于胃癌的較為罕見。盡管胃癌的病理學(xué)分類中，腺癌占絕大多數(shù)，印戒細(xì)胞癌僅占9%[14-15]，但乳腺轉(zhuǎn)移性胃癌病例中，大部分為印戒細(xì)胞癌[16]。至今，PubMed報(bào)道的乳腺轉(zhuǎn)移性胃癌約為45例(表1)，其中42例提供明確病理，印戒細(xì)胞癌占73.8%(31/42)。乳腺轉(zhuǎn)移性胃癌患者平均發(fā)病年齡為45～47歲，較原發(fā)性乳腺癌明顯提前且患者大部分為絕經(jīng)前狀態(tài)，腫瘤處于較高的胃癌分期(III期以上)，Borrmann III型居多[17]。以乳腺腫塊作為初發(fā)癥狀及與胃癌同時(shí)診斷的患者占所有乳腺轉(zhuǎn)移癌患者的54.8%(17/31)。診斷胃癌后出現(xiàn)乳腺轉(zhuǎn)移的平均間隔時(shí)間約7.38個(gè)月[18]，本例患者初診時(shí)為39歲，較為年輕，胃癌診斷明確后10余天隨即發(fā)現(xiàn)右乳轉(zhuǎn)移癌，此時(shí)乳腺腫塊已有3cm×4cm，且伴有腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病情進(jìn)展迅速。

乳腺轉(zhuǎn)移性胃癌病灶表現(xiàn)為局部腫塊居多，易觸及，邊界清楚，質(zhì)地硬，且有時(shí)為多發(fā)。部分表現(xiàn)為局部皮膚的炎性反應(yīng)，為局部皮膚受腫瘤侵犯水腫造成，與炎性乳癌表現(xiàn)類似，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，其炎性反應(yīng)的發(fā)生率是原發(fā)性乳腺癌的4倍[19]。據(jù)我們統(tǒng)計(jì)的45例乳腺轉(zhuǎn)移性胃癌中，有提及乳腺轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)癥狀的31例中，除了表現(xiàn)為乳腺結(jié)節(jié)或腫塊的21例外，其余均以乳腺皮膚炎性表現(xiàn)為主要癥狀，約占32.3%(10/31)。因此，對于以乳腺炎性表現(xiàn)為首診癥狀的轉(zhuǎn)移性乳腺癌需與炎性乳癌做好鑒別。胃印戒細(xì)胞癌乳腺轉(zhuǎn)移病灶通常位于乳腺外上象限，左乳較右乳多見[20-21]，其原因考慮可能與左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的淋巴引流相關(guān)。15%的患者可伴有腋下淋巴結(jié)的侵犯，而乳頭侵犯較少見。約28.6%(10/35)的患者可出現(xiàn)雙側(cè)乳腺轉(zhuǎn)移[20, 22]。

表1 文獻(xiàn)報(bào)道的45例胃癌乳腺轉(zhuǎn)移病例Table 1. Forty-Five Cases of Gastric Cancer Metastasis to the Breast Reported in the Literature

SIG: Signet-ring cell carcinoma.

乳腺的影像學(xué)檢查包括乳腺鉬靶，超聲及核磁共振，對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，影像學(xué)檢查無明顯特異性[23]。轉(zhuǎn)移瘤病灶鉬靶檢查顯示類似于良性腫瘤，腫塊呈邊界清晰的類圓形，鈣化灶及腫瘤周圍衛(wèi)星灶很少見[24]。超聲下，轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)為低回聲，內(nèi)部結(jié)構(gòu)均一的腫塊，可有一定的活動(dòng)度[17]。

原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療及預(yù)后差異很大，而主要癥狀如乳房腫塊，皮膚炎性表現(xiàn)及腋下淋巴結(jié)等均為類似癥狀，因此鑒別診斷尤為重要。由于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查缺乏明顯的特異性，病理學(xué)檢查成為了鑒別診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[25]。免疫標(biāo)志物方面，通常胃癌相關(guān)標(biāo)志物CK7，CK20及CEA為陽性[26]，盡管20%的原發(fā)性胃癌ER為陽性[21]，但至今報(bào)道的乳腺轉(zhuǎn)移性胃癌病例中，ER，PR通常為陰性。GCDFP15是用來鑒別原發(fā)性乳腺印戒細(xì)胞癌的標(biāo)志物，呈印戒細(xì)胞分化的乳腺浸潤性小葉癌，GCDFP15通常為陽性，因此可作為鑒別原發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的特異性標(biāo)志物。非粘液性的乳腺癌通常表達(dá)MUC1，但不表達(dá)MUC5AC，然而胃腺癌通常表達(dá)MUC2和MUC5AC，而很少表達(dá)MUC1[27-28]。本例患者乳腺腫塊穿刺組織GCDFP15(-)，CK7(+)，CK20(+)，ER(-)，PR(-)，且無乳腺癌高危因素，不支持乳腺原發(fā)性腫瘤的診斷，結(jié)合患者有胃印戒細(xì)胞癌的病史，結(jié)合免疫組化，診斷為胃印戒細(xì)胞癌乳腺轉(zhuǎn)移。胃癌發(fā)生乳腺轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚不明確，Boutis等[20]認(rèn)為乳腺的充足血供可能是絕經(jīng)前女性發(fā)生乳腺轉(zhuǎn)移的原因之一。 而另一假說認(rèn)為，絕經(jīng)前女性的雌激素環(huán)境使胃癌更具有侵襲性。有報(bào)道稱，印戒細(xì)胞癌中的雌激素受體β的表達(dá)，介導(dǎo)了腫瘤的增殖及進(jìn)展的加速[29]。

由于至今報(bào)道的病例數(shù)有限，在乳腺轉(zhuǎn)移性胃癌的治療方面并沒有達(dá)成共識，以印戒細(xì)胞為主的胃癌預(yù)后較差[30-31]，盡管對乳腺腫塊行擴(kuò)大切除術(shù)，淋巴結(jié)清掃及放化療等多種治療手段，最終其他部位的進(jìn)展(如腹膜后、盆腔等)導(dǎo)致了治療的失敗，92.3%的患者生存期少于1年[18,32]。乳腺局部手術(shù)治療盡管緩解了局部癥狀，但并不能延長生存期，大部分患者在發(fā)現(xiàn)乳腺轉(zhuǎn)移后選擇了全身靜脈化療，盡管對于乳腺病灶有一定的控制，但最終因其他部位進(jìn)展而死亡[9, 33]。對于胃癌乳腺轉(zhuǎn)移的患者，因其發(fā)生率很低，缺乏大樣本的系統(tǒng)分析，其分子分型，不同化療藥物的敏感性或是否存在特異性靶向治療方法仍是未知數(shù)，期待未來進(jìn)行更多的病例隨訪和探究。

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