六君子湯輔助TP方案治療晚期食管癌的價(jià)值及其對(duì)TGF-β1/Smad信號(hào)通路的影響

李云霞,費(fèi)香勇

食管癌是腫瘤科常見的一種消化道惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率及死亡率[1]。據(jù)相關(guān)研究顯示國(guó)內(nèi)食管癌的發(fā)病率及死亡率居各類惡性腫瘤的第4位，對(duì)患者的身心健康及生命安全產(chǎn)生嚴(yán)重威脅[2]。該疾病發(fā)病早期臨床癥狀不明顯，大部分患者確診后疾病已進(jìn)展至中晚期，因此對(duì)于該疾病患者及早發(fā)現(xiàn)及早治療對(duì)改善預(yù)后具有重要意義。目前化療是治療晚期食管癌的常用方式之一，通過化學(xué)藥物殺滅體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，以達(dá)到改善患者預(yù)后的目的，然而化療治療同的是也會(huì)產(chǎn)生一系列的毒副反應(yīng)，造成治療中斷，嚴(yán)重影響臨床治療效果[3]。六君子湯是現(xiàn)階段臨床常用的一種減毒湯劑，并在臨床獲得了滿意的效果，如胃癌、非小細(xì)胞肺癌[4]等。同時(shí)，TGF-β1/Smad信號(hào)通路在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，可影響腫瘤細(xì)胞的增殖及分泌[5]。因此，本次研究對(duì)晚期食管癌患者實(shí)施化療的同時(shí)加用六君子湯，探討六君子湯輔助TP方案治療晚期食管癌的價(jià)值及其對(duì)TGF-β1/Smad信號(hào)通路的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取江蘇省淮安市腫瘤醫(yī)院腫瘤科2017年3月至2018年3月收治的94例晚期食管癌患者納入研究，以隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組與對(duì)照組，各47例。其中，觀察組男25例，女22例；年齡44～64歲，平均(54.73±8.15)歲；體重52～72 kg，平均(62.73±8.26)kg；卡氏評(píng)分72～80分，平均(76.24±3.46)分；發(fā)病部位：食管中段27例，食管上段20例；病理組織類型：鱗癌21例，腺癌19例，其他7例。對(duì)照組男24例，女23例；年齡44～64歲，平均(54.50±8.33)歲；體重52～72 kg，平均(62.62±8.30)kg；卡氏評(píng)分72～80分，平均(76.30±3.33)分；發(fā)病部位：食管中段26例，食管上段21例；病理組織類型：鱗癌22例，腺癌20例，其他5例。兩組基礎(chǔ)資料性別、年齡、體重、發(fā)病部位對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施(批號(hào)：2016 4號(hào))。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)超聲[6]及病理學(xué)檢查確診為食管癌，且臨床分期均為Ⅳ期。②年齡在18～65歲。③符合中醫(yī)食管癌脾虛氣滯癥[7]，主癥：吞咽不暢，胸膈脾滿，不思飲食，惡心嘔吐；次癥：面色枯黃，神疲乏力，大便干稀不調(diào)；舌脈：舌淡紅，苔薄白，脈沉細(xì)。④為患者及家屬詳細(xì)講解本次研究目的、方法后，患者同意參與，并簽署知情同意書。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①已知對(duì)本次研究用藥過敏者；②嚴(yán)重心腦血管疾病患者；③入院前存在嚴(yán)重感染或免疫疾??；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間<3個(gè)月。

1.3 方法

(1)對(duì)照組：實(shí)施TP方案治療，即多西他賽(生產(chǎn)批號(hào)：20090923，生產(chǎn)單位：湘北威爾曼制藥股份有限公司)+順鉑(生產(chǎn)批號(hào)：20100930，生產(chǎn)單位：山東鳳凰制藥股份有限公司)，21 d為1周期，連續(xù)治療3個(gè)周期。

(2)觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用六君子湯治療，湯方組成：白術(shù)、砂仁、香附、姜半夏、灸甘草、焦三仙各10 g，太子參、云芩、山藥、雞內(nèi)金各15 g，黃芪20 g，大棗10枚；煎煮方式：藥物浸泡15 min后取出，添加1 500 mL清水煎煮，待藥汁濃縮至600 mL去渣取汁，藥物煎煮由我院中藥室統(tǒng)一煎煮，早晚溫服，1劑/d，21 d為1周期，連續(xù)用藥3個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)對(duì)比兩組治療后臨床療效，兩組患者均在治療后3個(gè)月進(jìn)行評(píng)估，參照《食管癌和胃癌治療指南》[8]評(píng)估。完全緩解(CR)：治療后所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，維持4周及以上；部分緩解(PR)：治療后靶病灶最大徑之和減少≥30%，并維持4周及以上；穩(wěn)定(SD)：治療結(jié)束后靶病灶最大徑之和縮小但未達(dá)到PR或增大但未達(dá)到PD；疾病進(jìn)展(PD)：治療結(jié)束后靶病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。有效率=(CR+PR)/n×100%，疾病控制率=(CR+PR+ SD)/n×100%。

(2)對(duì)比兩組化療期間毒副反應(yīng)程度，記錄兩組患者化療期間毒副反應(yīng)情況，并參照WHO化療反應(yīng)分級(jí)進(jìn)行評(píng)估[9]。①惡心嘔吐：0度，無惡心嘔吐；Ⅰ度，24 h內(nèi)患者出現(xiàn)嘔吐癥狀1～2次，食欲下降，嘔吐間隔時(shí)間≥5 min；Ⅱ度，24 h內(nèi)出現(xiàn)出現(xiàn)嘔吐癥狀癥狀3～5次，進(jìn)食減少、體重輕微降低，嘔吐間隔時(shí)間≥5 min；Ⅲ度，24 h內(nèi)患者出現(xiàn)嘔吐癥狀癥狀6次以上，需給予治療，嘔吐間隔時(shí)間≥5 min；Ⅳ度，危及生命，需緊急處理。②脫發(fā)：0度，無脫發(fā)；Ⅰ度，輕度脫發(fā)；Ⅱ度，中度或斑狀脫發(fā)；Ⅲ度，頭發(fā)完全脫落，能夠再生；Ⅳ度，頭發(fā)完全脫落，無法再生。③白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平：0度，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4.0×109/L；Ⅰ度，3.0×109/L≤白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4.0×109/L；Ⅱ度，2.0×109/L≤白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3.0×109/L；Ⅲ度，1.0×109/L≤白細(xì)胞計(jì)數(shù)<2.0×109/L；Ⅳ度，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤1.0×109/L。④血紅蛋白：0度，血紅蛋白≥110 g/L；Ⅰ度，95 g/L<血紅蛋白≤109 g/L；Ⅱ度，80 g/L<血紅蛋白≤94 g/L；Ⅲ度，65 g/L<血紅蛋白≤79 g/L；Ⅳ度，血紅蛋白<65 g/L。

(3)對(duì)比兩組治療前后免疫功能指標(biāo)，分別在兩組患者入院及治療后3個(gè)月抽取清晨空腹靜脈血，離心后檢測(cè)免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白A(IgA)水平，檢測(cè)儀器為Erba XL-300型全自動(dòng)生化分析儀(德國(guó))，檢測(cè)方法為酶速率法，試劑盒由深圳匹基公司生產(chǎn)，檢測(cè)過程嚴(yán)格遵照試劑盒操作說明書操作。

(4)對(duì)比兩組治療前后TGF-β1/Smad信號(hào)通路相關(guān)受體水平。標(biāo)本采集：治療前及治療后3個(gè)月采集靜脈血，常規(guī)分離血清，過濾除菌后-80 ℃下保存，采取Westem blot法檢測(cè)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1型Ⅰ型受體(TGFβ1RⅠ)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1型Ⅱ型受體(TGFβ1RⅡ)、胰腺癌缺失因子4(Smad4)、胰腺癌缺失因子7(Smad7)蛋白水平，試劑均購(gòu)自武漢博士德。具體操作參考相關(guān)報(bào)道[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后臨床療效對(duì)比

觀察組治療后臨床有效率為72.34%，疾病控制率為93.62%，顯著高于對(duì)照組的51.06%、74.47%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療后臨床療效對(duì)比 [n(%)]

2.2 兩組化療期間毒副反應(yīng)程度對(duì)比

觀察組化療期間惡心嘔吐嚴(yán)重程度及白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降程度與對(duì)照組對(duì)比較輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組脫發(fā)嚴(yán)重程度及血紅蛋白減少程度對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

2.3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)對(duì)比

治療前，觀察組IgA、IgG、IgM水平分別為(2.43±0.66)g/L、(18.74±3.42)g/L、(1.71±0.52)g/L，與對(duì)照組的(2.40±0.61)g/L、(18.70±3.31)g/L、(1.73±0.53)g/L對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組IgA、IgG、IgM水平分別為(3.84±1.73)g/L、(23.71±5.49)g/L、(2.47±1.04)g/L，顯著高于對(duì)照組治療后(3.17±1.24)g/L、(20.27±4.70)g/L、(2.04±0.84)g/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后IgA、IgG、IgM水平分別為均顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見圖1。

表2 兩組化療期間毒副反應(yīng)程度對(duì)比 (n)

圖1 兩組治療前后IgA、IgG、IgM水平變化 注： *P<0.05

2.4 兩組治療前后TGF-β1/Smad信號(hào)通路相關(guān)因子表達(dá)

治療前，兩組TGFβ1RⅠ、TGFβ1RⅡ、Smad4及Smad7差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組TGFβ1RⅠ、TGFβ1RⅡ、Smad4顯著低于對(duì)照組，Smad7顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后TGF-β1/Smad信號(hào)通路相關(guān)因子表達(dá)

注：與治療前比較，*P<0.05

3 討論

食管癌是臨床常見的一種惡性腫瘤疾病，在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中并無這一病名，而是依據(jù)其臨床癥狀歸屬于“噎膈病”范疇[11]。認(rèn)為其病因病機(jī)為氣、痰、淤互結(jié)，阻隔食道、胃脘所致，其病位在食道，與脾腎相關(guān)。本病為本虛標(biāo)實(shí)之癥，特點(diǎn)為脾虛氣滯，治療早期應(yīng)以開郁理氣、滋陰潤(rùn)燥為主，晚期當(dāng)以補(bǔ)脾益腎、滋陰養(yǎng)血為主，而六君子湯是常用于脾虛氣滯癥食管癌患的減毒湯劑，具有疏肝解郁、健脾和胃的功效。因此，本次研究實(shí)施化療治療脾虛氣滯癥晚期食管癌的同時(shí)加用六君子湯，并觀察其臨床治療效果，為晚期食管癌的治療提供幫助。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組治療后臨床有效率(72.34%)、疾病控制率(93.62%)顯著高于對(duì)照組(51.06%、74.47%)，表明對(duì)晚期食管癌患者實(shí)施TP方案的同時(shí)加用六君子湯可提高臨床治療效果?；熓侵委熓彻馨┑某Ｓ梅桨?，通過化學(xué)藥物殺滅腫瘤細(xì)胞，達(dá)到緩解患者臨床癥狀，改善預(yù)后的目的，臨床效果滿意，國(guó)內(nèi)外已有較多研究報(bào)道[12-15]。本次研究中觀察組加用六君子湯，方中白術(shù)可治療腹脹腹瀉，具有健脾益氣的作用；砂仁可治脾胃虛寒、嘔吐泄瀉；香附可疏肝解郁、理氣寬中；姜半夏可治嘔吐反胃；灸甘草、山藥、大棗補(bǔ)脾和胃；焦三仙消積化滯；太子參、云芩具有益氣健脾的作用；黃芪補(bǔ)氣固表、托毒排膿；諸藥合用共奏疏肝解郁、健脾和胃、補(bǔ)中益氣的功效，故臨床療效更加滿意。目前國(guó)內(nèi)尚無六君子湯輔助化療治療食管癌的報(bào)道，但李德輝等[16]在六君子湯輔助化療治療惡性腫瘤的研究中指出，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用六君子能夠提高近期臨床療效，與本次研究結(jié)果存在相似之處。

觀察組化療期間惡心嘔吐嚴(yán)重程度及白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降程度輕于對(duì)照組，表明化療期間加用六君子湯可緩解患者毒副反應(yīng)。觀察組加用六君子湯，能夠發(fā)揮益氣補(bǔ)中與健脾和胃的作用，有利于保護(hù)胃黏膜，促進(jìn)患者胃排空，抑制小腸蠕動(dòng)，因此患者化療期惡心嘔吐癥狀得到緩解[17]。同時(shí)觀察組治療后IgA、IgG、IgM水平顯著高于治療前及對(duì)照組治療后，表明六君子湯可調(diào)節(jié)患者免疫。可能與方中中藥具有調(diào)節(jié)免疫的作用有關(guān)，如白術(shù)[18]、太子參[19-20]、黃芪[21-22]等，更有利于化療毒副反應(yīng)的緩解。

目前有眾多研究顯示TGF-β1參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，其直接影響細(xì)胞增殖、分化等一系列改變[23]，而TGF-β1異構(gòu)體基本在所有的細(xì)胞內(nèi)均存在，我國(guó)一項(xiàng)研究顯示TGF-β1/Smad7信號(hào)通路參與哈薩克族人群食管鱗癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)為TGF-β1高表達(dá)，抑制Smad7表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程。本次研究顯示，治療后觀察組TGFβ1RⅠ、TGFβ1RⅡ、Smad4顯著低于對(duì)照組，Smad7顯著高于對(duì)照組，提示觀察組在聯(lián)合使用六君子湯后TGF-β1/Smad7信號(hào)通路相關(guān)受體蛋白表達(dá)改善更為顯著，考慮六君子湯可能通過參與調(diào)控TGF-β1/Smad7信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)食管癌的治療作用。

綜上，TP方案治療晚期食管癌的同時(shí)加用六君子湯能夠提高臨床治療效果及患者生活質(zhì)量，還能降低化療帶來的毒副反應(yīng)、調(diào)節(jié)患者免疫，其機(jī)制可能與調(diào)控TGF-β1/Smad7信號(hào)通路有關(guān)。另外本次研究仍存在不足，缺乏治療后的長(zhǎng)期隨訪，且納入樣本量較少，因此仍期待后期擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，探討六君子湯輔助TP方案治療晚期食管癌的長(zhǎng)期療效，為臨床提供更詳細(xì)、可信的依據(jù)。