多學(xué)科病例討論：局部高危前列腺癌根治術(shù)后罕見(jiàn)腦轉(zhuǎn)移

吳開(kāi)杰，樊俊杰，賀大林，陳興發(fā)，李 磊，王 蓉，姚 煜，劉 銳，梁 華，賈 茜，王玉林

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1.泌尿外科；2.醫(yī)學(xué)影像科；3.腫瘤內(nèi)科；4.腫瘤放療科；5.病理科；6.核醫(yī)學(xué)科；7.癌癥中心，陜西西安 710061)

1 參加人員

討論嘉賓：

泌尿外科 賀大林、陳興發(fā)、李磊、吳開(kāi)杰醫(yī)師

醫(yī)學(xué)影像科 王蓉醫(yī)師

病理科 梁華醫(yī)師

腫瘤內(nèi)科 姚煜醫(yī)師

腫瘤放療科 劉銳醫(yī)師

核醫(yī)學(xué)科 賈茜醫(yī)師

病例匯報(bào)人：

泌尿外科 樊俊杰醫(yī)師

記錄人：

癌癥中心 王玉林醫(yī)師

2 病例介紹

患者男性，66歲，4年前因排尿困難就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查總前列腺特異性抗原(total prostate specific antigen，tPSA)：33 ng/mL。行B超引導(dǎo)前列腺穿刺活檢：前列腺腺癌Gleason 5+5。全身骨顯像：T2椎體骨代謝升高，不排除骨轉(zhuǎn)移。遂行前列腺癌根治及右側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理：前列腺腺癌Gleason 5+5，侵及周?chē)窘M織及平滑肌組織，局部侵及神經(jīng)，精囊腺內(nèi)可見(jiàn)癌組織，右側(cè)盆腔淋巴結(jié)(0/13)未見(jiàn)癌組織。術(shù)后分期前列腺癌(T4N0Mx)，術(shù)后行放療33次(劑量不詳)+內(nèi)分泌治療(雙得方案)。3年前逐漸出現(xiàn)背部疼痛，伴乏力納差，前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)逐漸升高，曾改服氟他胺、150 mg康士得，效果不佳，后行睪丸切除術(shù)。術(shù)后PSA仍進(jìn)行性升高，改行口服阿比特龍治療5個(gè)月。2年前復(fù)查PSA 3.74 ng/mL，全身骨顯像：胸12椎體右緣骨代謝增高，胸2椎體骨代謝增高伴旁骨骨代謝減低灶，考慮骨轉(zhuǎn)移，在我院行姑息性止痛放療。2016年6月復(fù)查胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)提示縱膈淋巴結(jié)腫大，考慮轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)右側(cè)胸腔積液，行穿刺引流，引出血性積液，給予全身多西他賽化療+順鉑胸腔灌注+重組人5型腺病毒胸腔灌注，后復(fù)查提示胸腔積液消失。之后給予多西他賽+卡鉑聯(lián)合化療，復(fù)查B超出現(xiàn)腎積水、腎功不全，暫?；煵⒔o予雙腎造瘺，1年前出現(xiàn)眩暈，后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院確診腦轉(zhuǎn)移瘤，在我院行伽馬刀治療，效果可觀。半年前再次出現(xiàn)縱膈疼痛，于外院行陀螺刀治療后縱膈轉(zhuǎn)移瘤后好轉(zhuǎn)。之后重新開(kāi)始多西他賽+卡鉑化療至今，期間出現(xiàn)癲癇發(fā)作，給予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。近期再次出現(xiàn)眩暈、左側(cè)肢體麻木，為更好評(píng)估病情并指導(dǎo)后續(xù)治療，遂來(lái)我院前列腺癌多學(xué)科診療(multi-disciplinary team，MDT)門(mén)診。

3 病例討論

3.1 討論問(wèn)題一該患者前列腺癌腦轉(zhuǎn)移影像學(xué)表現(xiàn)及特征如何？

影像科王蓉：腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后不佳，早期診斷及治療可以明顯改善患者預(yù)后，有文獻(xiàn)報(bào)道磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)掃描具有無(wú)創(chuàng)、分辨率高等優(yōu)勢(shì)，對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤具有較高的檢出率。非出血性轉(zhuǎn)移灶在T1WI序列上呈低信號(hào)，T2WI序列呈高信號(hào)或混雜信號(hào)，病灶內(nèi)如有陳舊性出血時(shí)可見(jiàn)少量低信號(hào)影。MRI增強(qiáng)掃描可以更好地顯示出腦轉(zhuǎn)移瘤邊界、形態(tài)、大小，也可以很好地區(qū)分腫瘤組織與周?chē)[部分[1-2]。該患者2017年4月確診腦轉(zhuǎn)移瘤時(shí)曾行顱腦MRI平掃，于右側(cè)頂葉可見(jiàn)一類(lèi)圓形病變，周?chē)笃[，病灶在T1加權(quán)像上呈低信號(hào)，T2加權(quán)像上呈混雜信號(hào)影(圖1)，根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)多考慮腦轉(zhuǎn)移瘤，給予伽馬刀以及全身化療后，2017年10月復(fù)查顱腦MRI增強(qiáng)掃描上可見(jiàn)一邊界清楚、規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化影(圖2A)。2018年3月再次復(fù)查顱腦MRI增強(qiáng)掃描提示(圖2B)，病灶體積增大，水腫較前明顯，另外患者自覺(jué)左側(cè)肢體麻木不適，多考慮與顱腦病灶變化有關(guān)。患者行多西他賽+卡鉑全身化療后于胸部CT可見(jiàn)后縱膈腫大淋巴結(jié)較前縮小，腹主動(dòng)脈旁腫大淋巴結(jié)消失，胸腔積液消失，縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶控制良好(圖3)。

圖1 2017年4月顱腦MRI平掃

A：矢狀位；B：T1加權(quán)；C：T2加權(quán)。

圖2 化療前后顱腦MRI對(duì)比

圖3 化療前后胸部CT對(duì)比

3.2 討論問(wèn)題二根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果，目前患者縱膈淋巴結(jié)腫大較前縮小，但顱腦轉(zhuǎn)移灶并未見(jiàn)明顯改善甚至加重，請(qǐng)問(wèn)后續(xù)治療應(yīng)該如何選擇？

泌尿外科吳開(kāi)杰：2017年歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)(European Association of Urology,EAU)指南中去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)定義為血清睪酮達(dá)到去勢(shì)水平(<50 ng/dL或1.7 nmol/L)且滿(mǎn)足以下條件之一：①生化復(fù)發(fā)(間隔1周連續(xù)3次PSA升高，2次增高的幅度是超過(guò)最低值50%且PSA>2 ng/mL)；②放射學(xué)進(jìn)展：出現(xiàn)新的病灶(骨掃描出現(xiàn)2處或以上病灶，或根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)出現(xiàn)軟組織病灶增大[3]，該患者出現(xiàn)PSA升高及影像學(xué)進(jìn)展，提示疾病進(jìn)入轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)階段，多西他賽化療是mCRPC階段一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但有文獻(xiàn)指出，由于多西他賽無(wú)法通過(guò)血腦屏障，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤治療效果欠佳，平均患者生存期僅為8周[4]。前列腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤臨床十分罕見(jiàn)，發(fā)病即意味著疾病進(jìn)入難治階段，多以突發(fā)的頭痛、頭暈、昏迷、感覺(jué)遲鈍等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主，另外隨著治療手段的增多、藥物有效性的提高以及患者生存期的延長(zhǎng)，前列腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生日益多見(jiàn)[5]。作為一種新型紫杉烷類(lèi)藥物，卡巴他賽目前已經(jīng)被批準(zhǔn)應(yīng)用于多西他賽耐藥的CRPC患者中，并且有研究表明在動(dòng)物模型中卡巴他賽的顱腦藥物濃度較高，因此卡巴他賽是一種理想的治療前列腺癌腦轉(zhuǎn)移藥物[6]。然而之前并沒(méi)有相關(guān)研究評(píng)估過(guò)卡巴他賽對(duì)于治療前列腺癌腦轉(zhuǎn)移是否有效，因此關(guān)于卡巴他賽是否可以改善這類(lèi)患者預(yù)后只能根據(jù)零散的個(gè)案報(bào)道證實(shí)。PLACIDO等[7]報(bào)道3例前列腺癌腦轉(zhuǎn)移患者采用卡巴他賽聯(lián)合全腦放療可以提高患者無(wú)疾病進(jìn)展生存期和總生存期。同時(shí)也有多篇文獻(xiàn)報(bào)道手術(shù)聯(lián)合放療針對(duì)mCRPC腦轉(zhuǎn)移患者生存期延長(zhǎng)，總之針對(duì)前列腺癌腦轉(zhuǎn)移目前尚無(wú)明確有效的治療方案[8-10]，該患者采用多西他賽+卡鉑聯(lián)合化療后顱腦轉(zhuǎn)移灶較前未見(jiàn)明顯縮小，提示當(dāng)前治療效果不佳。

腫瘤內(nèi)科姚煜：腦轉(zhuǎn)移瘤是顱內(nèi)惡性疾患，大部分化療藥物無(wú)法通過(guò)血腦屏障，故而治療效果較差，患者生存期較短。目前放療是治療腦轉(zhuǎn)移瘤的主要方法之一，有文獻(xiàn)報(bào)道指出同期聯(lián)合應(yīng)用替莫唑胺可以提高放療應(yīng)答率(相對(duì)危險(xiǎn)度relative risk，RR=1.35，95%CI：1.23～1.47)，另外近幾年來(lái)國(guó)內(nèi)多篇文獻(xiàn)報(bào)道指出替莫唑胺聯(lián)合全腦放療相較于單一的全腦放療可以很好提高腦轉(zhuǎn)移瘤短期局部控制率[11-13]，目前患者出現(xiàn)左側(cè)肢體麻木不適考慮與顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)，因此建議在局部放療的基礎(chǔ)上可加入替莫唑胺，并且可以加用貝伐單抗，同時(shí)，要重視控制顱內(nèi)壓。

放療科劉銳：目前，腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療措施有手術(shù)、全腦放射治療(whole brain radiotheray,WBRT)、立體定向放射治療(stereotactic radio therapy,SRT)、化療等治療方法，有文獻(xiàn)指出WBRT過(guò)去一直是腦轉(zhuǎn)移瘤患者的主要治療方法，其適用于：①多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤(大于3個(gè))；②轉(zhuǎn)移瘤直徑<3 cm；③腫瘤位于不適宜手術(shù)或SRT治療部位；④轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后或SRT治療后的輔助治療；⑤一般情況良好[14]。但有研究指出應(yīng)用WBRT會(huì)增加神經(jīng)毒性和神經(jīng)認(rèn)知等副作用的發(fā)生，然而SRT可以大大降低放療副作用發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此在臨床上SRT得到了越來(lái)越多的應(yīng)用[15]。目前患者顱腦水腫范圍較前增大，建議局部可加入放療，具體放療手段可根據(jù)患者自身情況而定，患者曾行伽馬刀治療，可以根據(jù)之前放療總劑量，重新計(jì)算放療計(jì)量后給予患者制定新的放療計(jì)劃針對(duì)顱腦轉(zhuǎn)移病灶治療，以減輕患者癥狀，提高生活質(zhì)量。

泌尿外科賀大林：結(jié)合患者病史及影像學(xué)治療，目前該患者分期為前列腺癌(T4NxM1)全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，疾病進(jìn)入難治性CRPC階段，但不同病灶對(duì)治療的反應(yīng)呈現(xiàn)異質(zhì)性。根據(jù)目前情況以及療效來(lái)看，化療效果十分明顯，胸部及縱膈、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)較前明顯縮小或消失，可以繼續(xù)維持多西他賽+卡鉑化療。針對(duì)顱腦轉(zhuǎn)移灶可以再重新評(píng)估患者之前放療計(jì)量后重新制定新的放療計(jì)劃，若條件允許可聯(lián)合應(yīng)用替莫唑胺提高放療應(yīng)答率，減緩癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

4 總 結(jié)

由于當(dāng)前治療手段的增多及藥物有效性的提高，前列腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較前增加。目前針對(duì)前列腺癌腦轉(zhuǎn)移尚無(wú)確切的治療方案，多采用手術(shù)、放療、化療等綜合治療。本例患者行前列腺癌根治術(shù)后給予挽救性放療+內(nèi)分泌治療效果不佳，進(jìn)入mCRPC階段并出現(xiàn)遠(yuǎn)處淋巴轉(zhuǎn)移及顱腦轉(zhuǎn)移，給予多西他賽+卡鉑化療+顱腦放療后縱膈淋巴結(jié)較前明顯縮小，但顱腦病灶較前未見(jiàn)明顯變化并出現(xiàn)左側(cè)肢體麻木不適等癥狀，綜合患者病情，建議患者繼續(xù)在全身化療的基礎(chǔ)上給予顱腦病灶的再次局部放療，若效果不佳時(shí)可聯(lián)用替莫唑胺等藥物。