FDA不良事件報(bào)告情況概述

文/王海燕

FDA 是美國衛(wèi)生和人類服務(wù)部下設(shè)的一個(gè)機(jī)構(gòu)，由辦公室和四類職能部門組成。其中食品和獸醫(yī)學(xué)辦公室下設(shè)食品獸醫(yī)學(xué)辦公室、食品安全與應(yīng)用營養(yǎng)中心、獸藥中心[1]。食品安全與應(yīng)用營養(yǎng)中心（CFSAN），是FDA 下屬的六個(gè)以產(chǎn)品為導(dǎo)向的中心之一，負(fù)責(zé)食品和化妝品監(jiān)管工作。膳食補(bǔ)充劑、嬰幼兒配方食品和醫(yī)用食品安全相關(guān)的法規(guī)及政策即由該中心負(fù)責(zé)[2]。

本文主要匯總了公眾和企業(yè)向FDA提交不良事件報(bào)告的途徑、形式和報(bào)告中包含的基本信息；簡要介紹不良事件報(bào)告系統(tǒng)（CAERS）；匯總并分析近年CAERS 數(shù)據(jù)庫中收到的不良事件和投訴的數(shù)據(jù)信息；重點(diǎn)介紹關(guān)于膳食補(bǔ)充劑、嬰兒配方乳粉和醫(yī)用食品這三類產(chǎn)品不良事件報(bào)告的情況，為我國相關(guān)產(chǎn)品監(jiān)管工作提供一定的參考。

一、向FDA 提交不良事件報(bào)告的系統(tǒng)

1.安全報(bào)告門 戶（Safety Reporting Portal，SRP）

安全報(bào)告門戶簡化了向美國食品藥品管理局（FDA）和美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）報(bào)告產(chǎn)品安全問題的過程。適用于在某些情況下，法律要求的具有某些專業(yè)角色的組織和人員提交的安全報(bào)告。比如食品制造商、加工商、包裝商和證書持有人；研究人員；批準(zhǔn)藥品標(biāo)簽上標(biāo)明的申請者或制造商、分銷商或包裝者；藥品制造商；膳食補(bǔ)充劑制造商、包裝商和分銷商。其他如醫(yī)護(hù)人員、公共衛(wèi)生官員和其他專業(yè)人員，以及消費(fèi)者和有關(guān)公民，如果遇到產(chǎn)品安全問題和/或他們認(rèn)為與產(chǎn)品有關(guān)的不良影響，也可以自愿通過安全報(bào)告門戶提交報(bào)告[3]。

2.MedWatch 報(bào)告系統(tǒng)

使用MedWatch 報(bào)告系統(tǒng)報(bào)告發(fā)生或懷疑與人類醫(yī)療產(chǎn)品相關(guān)的嚴(yán)重藥物副作用、產(chǎn)品使用或藥物治療錯誤、產(chǎn)品質(zhì)量問題，以及治療失敗的不良事件。包括以下幾個(gè)方面：處方藥或非處方藥，住院患者或門診輸液中心患者使用的藥物；生物制品[包括血液成分、血液和血漿衍生物、過敏原、人體細(xì)胞、組織和基于細(xì)胞與組織的產(chǎn)品（HCT/PS）]；醫(yī)療器械（包括體外診斷產(chǎn)品）；組合產(chǎn)品；特殊營養(yǎng)產(chǎn)品（嬰兒配方食品和醫(yī)用食品）；化妝品；食品/飲料（包括嚴(yán)重過敏反應(yīng)的報(bào)告）。

以下幾類產(chǎn)品不能通過MedWatch系統(tǒng)報(bào)告：

（1）煙草：煙草產(chǎn)品問題應(yīng)向安全申報(bào)門戶報(bào)告。

（2）疫苗：在https：//vaers.hhs.gov/.vent.html 上向疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)（VAERS）在線報(bào)告疫苗事件。

（3）調(diào)查（研究）藥物：根據(jù)研究規(guī)程的要求報(bào)告調(diào)查（研究）藥物不良反應(yīng)事件，將其發(fā)送到研究規(guī)程中列出的地址和聯(lián)系人。

（4）受監(jiān)管行業(yè)的強(qiáng)制報(bào)告。

（5）膳食補(bǔ)充劑報(bào)告。

（6）獸藥產(chǎn)品報(bào)告[4]。

3.應(yīng)通報(bào)食品注冊系統(tǒng)（Reportable Food Registry，RFR）

應(yīng)通報(bào)食品注冊系統(tǒng)是專門針對食品的報(bào)告系統(tǒng)。2007年美國FDA 修正案（Pub.L.110-085）第1005 節(jié)要求FDA 建立一個(gè)電子門戶，責(zé)任人必須在24 小時(shí)內(nèi)向FDA 提交應(yīng)通報(bào)食品注冊報(bào)告。當(dāng)企業(yè)有合理理由認(rèn)為某食品導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件時(shí)，通過應(yīng)通報(bào)食品注冊系統(tǒng)進(jìn)行電子報(bào)告。報(bào)告采用跟蹤模式和目標(biāo)檢查的形式幫助FDA 更好地保護(hù)公眾健康。在通過電子入口收到報(bào)告后，F(xiàn)DA 必須審核并評估所提交的信息以確認(rèn)應(yīng)通報(bào)的食品，提交應(yīng)通報(bào)食品注冊項(xiàng)目，在FDA 認(rèn)為必要時(shí)發(fā)出警告或通告，以及行使該法案賦予的其他現(xiàn)有食品安全權(quán)利來保護(hù)公眾健康。

3.1 RFR 特點(diǎn)

應(yīng)通報(bào)食品注冊系統(tǒng)是FDA-NIH安全報(bào)告門戶的一部分。新的、用戶友好型的軟件為報(bào)告者提供了便利。報(bào)告者可在系統(tǒng)中提前填寫聯(lián)系信息并存為草稿，或預(yù)先完成部分報(bào)告。同時(shí)，用戶可查看他們已經(jīng)向安全報(bào)告門戶提交的任何內(nèi)容。

3.2 適用范圍

應(yīng)通報(bào)食品注冊系統(tǒng)適用于FDA 監(jiān)管的除膳食補(bǔ)充劑和嬰兒配方乳粉之外的所有食品和飼料。

根據(jù)FD&C 法案（21U.S.C.350d）第415（a）條，在美國境內(nèi)生產(chǎn)、加工、包裝或儲存的人類或動物使用的食品企業(yè)，有合理理由認(rèn)為使用、接觸某種食品導(dǎo)致了對人類或動物健康不利的嚴(yán)重后果或死亡時(shí)，需強(qiáng)制報(bào)告。聯(lián)邦、州和地方政府可自愿使用RFR 門戶來報(bào)告相關(guān)信息[5]。

依 據(jù)FDA 350f.Reportable food registry，21 USC CHAPTER 9，SUBCHAPTER IV：FOOD，食品生產(chǎn)商、加工商、包裝商或貯存商應(yīng)作為責(zé)任方提交應(yīng)通報(bào)食品注冊報(bào)告。責(zé)任方確認(rèn)某食品為應(yīng)通報(bào)食品后的24 小時(shí)內(nèi)，應(yīng)通過電子門戶提交報(bào)告。如果食品的摻假源于責(zé)任方，則調(diào)查摻假的原因。如果確責(zé)任方摻假、責(zé)任方在向該食品的另一人轉(zhuǎn)讓之前，監(jiān)測出摻假行為或責(zé)任方糾正了摻假或銷毀有問題食品的，可不需要提交報(bào)告[6]。

3.3 系統(tǒng)鏈接

在FDA官網(wǎng)“Reportable Food Registry for Industry” 點(diǎn)擊“For Industry/Regulations，Submit a Report”， 同樣是進(jìn)入“Safety Reporting Portal”安全報(bào)告門戶界面。

二、向FDA 提交不良事件報(bào)告的表格

1.PDF 形式報(bào)告表格

表格可在計(jì)算機(jī)上填寫，或打印空白表格手填。有以下3 種類型：

a.FDA 3500 表格：自愿報(bào)告表格，供醫(yī)護(hù)人員、消費(fèi)者或患者使用。

b.FDA 3500B 表格：消費(fèi)者自愿報(bào)告表格，屬于消費(fèi)者友好型版本。

c.FDA 3500A 表格：強(qiáng)制報(bào)告表格，供藥物臨床研究申請報(bào)告者，制造商，分銷商，進(jìn)口商，用戶設(shè)施人員使用。

2.在線報(bào)告

在線報(bào)告人類醫(yī)療產(chǎn)品的嚴(yán)重不良事件，包括潛在的和實(shí)際使用中的產(chǎn)品使用錯誤、產(chǎn)品質(zhì)量問題、以及質(zhì)量不當(dāng)或失敗[7]。

根據(jù)上報(bào)產(chǎn)品類別和每個(gè)系統(tǒng)的適用范圍。從上述3 個(gè)系統(tǒng)中選擇合適的系統(tǒng)進(jìn)行在線報(bào)告。

3.FDA 上報(bào)不良事件

報(bào)告需要填寫的信息主要包括患者信息、不良事件或產(chǎn)品問題、產(chǎn)品可獲得性、可疑產(chǎn)品信息、報(bào)告者（自愿報(bào)告）或企業(yè)信息（強(qiáng)制報(bào)告）。

基本信息見下表：

A.患者信息1.患者身份（保密） 2.年齡 歲月日 周 或出生日期年月日 3.性別 男 女 4.體重 Ib kg 5a.種族（選一個(gè)最佳答案）/拉丁裔 非西班牙裔/拉丁裔 5b.民族（選所有適用項(xiàng)）亞洲人 美洲印第安人或阿拉斯加土著人 黑人或非洲人 白種人 夏威夷土著或其他太平洋島嶼人西班牙裔B.不良事件或產(chǎn)品問題不良事件 和/或 產(chǎn)品問題（如缺陷/故障）2.不良事件導(dǎo)致的結(jié)果（多選） 1死亡（包含日期）日期： 危及生命 致殘或永久損壞或延長住院時(shí)間 先天異常/出生缺陷 住院-初次住院其他嚴(yán)重事件（重大醫(yī)療事件） 預(yù)防永久性損傷/毀壞（器械）而進(jìn)行的干預(yù) 3.事件發(fā)生日期 4.報(bào)告日期

續(xù)表

續(xù)表

三、CFSAN 不良事件報(bào)告系統(tǒng)及不良事件報(bào)告情況

1.基本情況

為提高透明度，為消費(fèi)者、醫(yī)護(hù)人員、研究者和學(xué)者提供獲取政府?dāng)?shù)據(jù)的途徑，CFSAN 于2016年12月6日開始公布從不良事件報(bào)告中提取的數(shù)據(jù)，即為CAERS 數(shù)據(jù)文件。CFSAN 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（CAERS）是關(guān)于食品（含嬰兒配方食品和醫(yī)用食品）、膳食補(bǔ)充劑和化妝品產(chǎn)品不良事件和產(chǎn)品投訴報(bào)告信息的數(shù)據(jù)庫。其設(shè)計(jì)目的是為支持CFSAN的安全監(jiān)督程序，是FDA 用來監(jiān)測食品和化妝品上市后安全性的工具之一。食品、膳食補(bǔ)充劑和化妝品有關(guān)的不良事件報(bào)告主要來自消費(fèi)者和醫(yī)護(hù)人員，在這些產(chǎn)品中，只有膳食補(bǔ)充劑的制造商有法律義務(wù)向政府機(jī)構(gòu)報(bào)告不良事件（具體內(nèi)容見膳食補(bǔ)充劑不良事件報(bào)告）。

在美國法律和FDA 規(guī)章允許的范圍內(nèi)，F(xiàn)DA 向公眾提供從CAERS 數(shù)據(jù)庫中提取的原始數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)以ASCII 格式提供，數(shù)據(jù)包括以下內(nèi)容：人口統(tǒng)計(jì)和管理信息，以及CAERS 報(bào)告編號；來自案例報(bào)告的產(chǎn)品信息；來自報(bào)告的癥狀信息；從報(bào)告中獲得的患者使用產(chǎn)品的后果。

數(shù)據(jù)文件包含消費(fèi)者和醫(yī)護(hù)人員報(bào)告的數(shù)據(jù)、行業(yè)自愿報(bào)告的數(shù)據(jù)，以及從2004年1月開始的膳食補(bǔ)充劑行業(yè)強(qiáng)制性報(bào)告的數(shù)據(jù)。CFSAN 將每季度提取原始數(shù)據(jù)，并適時(shí)發(fā)布。在CAERS中出現(xiàn)的不良事件報(bào)告，并不意味著FDA 已經(jīng)確定所列出的產(chǎn)品是導(dǎo)致某不良事件的原因。報(bào)告中的信息并不足以確定報(bào)告的事件與產(chǎn)品的使用之間是否存在相關(guān)性。

1.1 CAERS 信息的使用

對于FDA 來說，CAERS 是一個(gè)有用的工具，例如尋找可能與市場營銷產(chǎn)品相關(guān)的新的安全問題，評估制造商對報(bào)告要求的遵從性，并回應(yīng)外部的信息請求。CFSAN 的臨床評估人員對CAERS 的報(bào)告進(jìn)行評估，以監(jiān)測消費(fèi)者使用產(chǎn)品的安全性。如果在CAERS中確定了一個(gè)潛在的安全問題，就會進(jìn)行進(jìn)一步的評估。根據(jù)對潛在安全問題的評估，F(xiàn)DA 可能會采取監(jiān)管措施來提高產(chǎn)品安全性和保護(hù)公眾的健康，向公眾傳達(dá)新的安全信息，或者在極少數(shù)情況下，將產(chǎn)品下架。

1.2 CAERS 報(bào)告主體

在美國，醫(yī)護(hù)人員和消費(fèi)者報(bào)告不良事件和產(chǎn)品投訴是自愿的。美國食品藥品管理局可直接從醫(yī)護(hù)人員（如醫(yī)生、藥劑師、護(hù)士和其他人）和消費(fèi)者（如患者、家庭成員、律師和其他人）獲得一些不良事件和產(chǎn)品投訴報(bào)告。醫(yī)護(hù)人員和消費(fèi)者也可能向產(chǎn)品制造商報(bào)告不良事件。如果制造商收到與膳食補(bǔ)充劑有關(guān)的嚴(yán)重不良事件報(bào)告，制造商必須按照法律規(guī)定將報(bào)告送交FDA。消費(fèi)者、醫(yī)護(hù)人員和制造商自愿提交的報(bào)告，以及膳食補(bǔ)充劑制造商的強(qiáng)制性報(bào)告，都被納入了CAERS。

1.3 CAERS 中包含的不良事件類型

CAERS 數(shù)據(jù)庫中收集任何與食品、膳食補(bǔ)充劑或化妝品有關(guān)的不良事件或投訴。這些可以包括小到重大的醫(yī)療事件，也可包括對產(chǎn)品的味道或色澤不佳，包裝破損，以及其他非醫(yī)療問題的投訴。

1.4 CAERS 數(shù)據(jù)的局限性

CAERS 數(shù)據(jù)具有局限性。關(guān)于產(chǎn)品不良事件報(bào)告和該產(chǎn)品在CAERS 不良事件報(bào)告總數(shù)僅是報(bào)告信息的反映，并且不代表FDA 就此產(chǎn)品是否導(dǎo)致不良事件的發(fā)生作出了結(jié)論。對于任何給定的報(bào)告，都不能確定可疑產(chǎn)品是否引起了不良反應(yīng)。

向FDA 提交的報(bào)告中，提供信息的質(zhì)量和可靠性方面各不相同。有些向FDA 提交的報(bào)告并不一定包括所有數(shù)據(jù)，比如個(gè)人是否同時(shí)患有其他疾病，或者同時(shí)使用其他產(chǎn)品或藥物；可能沒有準(zhǔn)確或完整的聯(lián)系信息便于FDA 進(jìn)一步了解不良事件更多信息，或者投訴者可能選擇不參與后續(xù)調(diào)查。當(dāng)一份報(bào)告中缺少重要信息時(shí)，F(xiàn)DA 將很難全面評估產(chǎn)品是否導(dǎo)致了不良事件。

鑒于這些報(bào)告中的信息并沒有經(jīng)過科學(xué)或其他方面去驗(yàn)證因果關(guān)系，因此不能用于評估影響（發(fā)生率）或評估風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 CFSAN 對CAERS 數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制

當(dāng)收到報(bào)告時(shí)，F(xiàn)DA 會刪除重復(fù)的報(bào)告。例如，如果一個(gè)消費(fèi)者提交了一個(gè)報(bào)告，而后他們的醫(yī)生也提交了報(bào)告，F(xiàn)DA 就刪除其中一個(gè)報(bào)告。然而，在向公眾公布這些報(bào)告之前，F(xiàn)DA 并不一定會對這些報(bào)告進(jìn)行調(diào)查。

1.6 CAERS 數(shù)據(jù)的公開

CAERS 的數(shù)據(jù)可以在法律和FDA規(guī)定范圍內(nèi)，以下列方式向公眾開放：

a.CAERS 數(shù)據(jù)文件：提供從CAERS 數(shù)據(jù)庫中提取單個(gè)案例安全報(bào)告原始數(shù)據(jù)。

b.openFDA：提供一個(gè)用于自動查詢不良事件報(bào)告的API。

c.通過向FDA 發(fā)送信息公開（FOI）請求，也可以獲得來自CAERS 數(shù)據(jù)庫的信息[11]。

2.CFSAN 官網(wǎng)公布的 CAERS數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)的收集情況

2.1 2004年至2018年3月總體情況

FDA 官網(wǎng)目前公布了兩批CAERS數(shù)據(jù)庫的相關(guān)數(shù)據(jù)，分別為2004年至2013年和2014年至2018年3月的數(shù)據(jù)。匯總2004年至2018年3月 CFSAN CAERS 收到的不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)，共收到報(bào)告104 578件。各年數(shù)據(jù)收到的不良事件報(bào)告總數(shù)基本呈逐年上升趨勢。從報(bào)告產(chǎn)品類別來看，主要以Vit/Min/Prot/Unconv Diet（Human/Animal）為主，共收到報(bào)告52 549 件，占總報(bào)告數(shù)的50%；其次是化妝品相關(guān)的不良事件報(bào)告和投訴，共收到報(bào)告20 226 件，占總報(bào)告數(shù)的19%；收到其他產(chǎn)品的報(bào)告共計(jì)31 803 件，占總報(bào)告數(shù)的31%。2004年至2018年3月，不良事件報(bào)告情況見圖1，不良事件報(bào)告產(chǎn)品分布情況見圖2。

圖1 2004年至2018年3月 CFSAN CAERS 收到的不良事件報(bào)告和投訴情況

圖2 2004年至2018年3月 CFSAN CAERS 收到的不良事件報(bào)告和投訴產(chǎn)品分布情況

2.2 兩個(gè)時(shí)間段各自基本情況

2004年至2013年間，共收到報(bào)告49 624 件。從報(bào)告產(chǎn)品類別來看，主要以Vit/Min/Prot/Unconv Diet（Human/Animal）為主，共收到報(bào)告24 590 件，占總報(bào)告數(shù)的50%；共收到化妝品相關(guān)報(bào)告2661 件，占總報(bào)告數(shù)的5%；收到其他產(chǎn)品的報(bào)告共計(jì)22 373 件，占總報(bào)告數(shù)的45%。不良事件報(bào)告產(chǎn)品分布情況見圖3。

2014年至2018年3月間，共收到報(bào)告54 956 件。從報(bào)告產(chǎn)品類別來看，主要以Vit/Min/Prot/Unconv Diet（Human/Animal） 為主， 共收到報(bào)告27 959 件，占總報(bào)告數(shù)的51% ；共收到化妝品相關(guān)報(bào)告17 565件，占總報(bào)告數(shù)的32% ；收到其他產(chǎn)品的報(bào)告共計(jì)9432 件，占總報(bào)告數(shù)的17%。不良事件報(bào)告產(chǎn)品分布情況見圖4。

由此可見，Vit/Min/Prot/Unconv Diet（Human/Animal）類產(chǎn)品相關(guān)不良事件的報(bào)告比例在CAERS 數(shù)據(jù)庫收集的數(shù)據(jù)總數(shù)中一直占有很大比例。2014年以后，化妝品相關(guān)的不良事件報(bào)告數(shù)量明顯增多。

2.3 嬰兒配方乳粉不良事件報(bào)告情況

2004年至2018年3月，CAERS數(shù)據(jù)庫中共收到嬰兒食品相關(guān)不良事件報(bào)告1286 件，占收到報(bào)告總數(shù)的1.23%。其中與嬰兒配方乳粉相關(guān)報(bào)告16 件。具體信息見表1。

圖3 2004年至2013年CFSAN CAERS 收到的不良事件報(bào)告產(chǎn)品分布情況

圖4 2014年至2018年3月 CFSAN CAERS 收到的不良事件報(bào)告產(chǎn)品分布情況

表1 CFSAN CAERS 2004年至2018年3月收到的嬰兒配方乳粉不良事件報(bào)告情況匯總

2.4 醫(yī)用食品不良事件報(bào)告情況

以“medical food”作為關(guān)鍵詞在CAERS數(shù)據(jù)庫（2004年至2018年3月）中“Reported Brand/Product Name”項(xiàng)下檢索，共檢索13 條報(bào)告記錄。具體信息見表2。

表2 CFSAN CAERS 2004年至2018年3月收到的醫(yī)用食品相關(guān)不良事件報(bào)告情況匯總

表3 FDA 藥品、器械和食品不良事件報(bào)告情況

2.5 openFDA 官網(wǎng)公布的不良事件收集情況

根據(jù)FDA 官網(wǎng)openFDA 網(wǎng)站公布的數(shù)據(jù)顯示[12]，自openFDA 系統(tǒng)運(yùn)行截至2018年9月8日，收到藥品、器械和食品不良事件報(bào)告數(shù)分別為：9 140 678 件、7 437 003 件和65 523件，其中食品不良事件報(bào)告占這三大類產(chǎn)品不良事件報(bào)告總數(shù)的0.4%。詳見表3。

四、膳食補(bǔ)充劑不良事件報(bào)告

膳食補(bǔ)充劑包括維生素、礦物質(zhì)、草本、氨基酸、乳清蛋白等，無須FDA 批準(zhǔn)即可上市銷售。因此，對消費(fèi)者、醫(yī)護(hù)人員和相關(guān)行業(yè)從業(yè)者來說，向FDA 報(bào)告使用膳食補(bǔ)充劑導(dǎo)致的健康相關(guān)嚴(yán)重反應(yīng)或疾?。ㄒ卜Q為不良事件）尤其重要，F(xiàn)DA 可依此采取行動來保護(hù)公眾免受不安全產(chǎn)品的侵害。

根據(jù)FDA 官網(wǎng)公示信息，嚴(yán)重的反應(yīng)或疾病主要包括：瘙癢、皮疹、蕁麻疹、喉嚨/ 嘴唇/ 舌頭腫脹、喘息；低血壓、暈厥、胸痛、氣短、心悸、不規(guī)則心跳；嚴(yán)重、持續(xù)惡心、嘔吐、腹瀉或腹痛；排尿困難，排尿減少；疲勞、食欲減退、皮膚發(fā)黃、眼睛發(fā)癢、尿液發(fā)黑；嚴(yán)重關(guān)節(jié)/肌肉疼痛；說話含糊不清，一側(cè)面部、手臂、腿、視力（中風(fēng)）功能減弱；鼻或牙齦出血異常；尿液、糞便、嘔吐物或痰中有血液；顯著的情緒、認(rèn)知或行為改變、自殺傾向；急診就診[13]。

1.《膳食補(bǔ)充劑和非處方藥消費(fèi)者保護(hù)法》及《膳食補(bǔ)充劑嚴(yán)重不良事件報(bào)告》

2006年12月22日，總統(tǒng)簽署了《膳食補(bǔ)充劑和非處方藥消費(fèi)者保護(hù)法》（Pub.L.109-462）。該法修改了《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》（FD&C 法案）中關(guān)于無須申請批準(zhǔn)的情況下銷售的膳食補(bǔ)充劑和非處方藥品的不良事件報(bào)告和記錄?！渡攀逞a(bǔ)充劑和非處方藥消費(fèi)者保護(hù)法》于2007年12月22日生效，不適用于除膳食補(bǔ)充劑以外的其他食品[14]。根據(jù)《膳食補(bǔ)充劑和非處方藥消費(fèi)者保護(hù)法》的要求，CFSAN營養(yǎng)產(chǎn)品、標(biāo)簽和膳食補(bǔ)充劑辦公室（ONPLD），膳食補(bǔ)充劑項(xiàng)目部制定了關(guān)于膳食補(bǔ)充劑不良事件報(bào)告和記錄保存問答的行業(yè)指南。同時(shí)，該法中的膳食補(bǔ)充劑嚴(yán)重不良事件報(bào)告部分作為一個(gè)獨(dú)立的法規(guī)章節(jié)，被收錄在《聯(lián)邦法規(guī)》21CFR 9H 嚴(yán)重不良事件報(bào)告第379aa-1 部分。

2.膳食補(bǔ)充劑不良事件報(bào)告基本術(shù)語

2.1 不良事件

是指任何與食用膳食補(bǔ)充劑相關(guān)的不利于健康的事件。

2.2 嚴(yán)重不良事件

是指導(dǎo)致以下結(jié)果的事件：a.導(dǎo)致死亡，危及生命，住院治療，永久性或嚴(yán)重致殘或喪失勞動能力，先天性畸形或出生缺陷；b.基于合理的醫(yī)學(xué)判斷，需要采用醫(yī)學(xué)或治療干預(yù)才能阻止“a”中描述的結(jié)果發(fā)生。

2.3 嚴(yán)重不良事件報(bào)告

是指當(dāng)膳食補(bǔ)充劑的制造商、包裝商或分銷商收到與美國膳食補(bǔ)充劑的使用有關(guān)的嚴(yán)重不良事件報(bào)告時(shí)，必須向FDA提交的報(bào)告[14]。

3.基本要求

3.1 報(bào)告主體

名稱根據(jù)FD&C 法案第403（e）（1）的要求出現(xiàn)在美國境內(nèi)銷售的膳食補(bǔ)充劑標(biāo)簽上的制造商、包裝商或經(jīng)銷商，必須向FDA 提交與膳食補(bǔ)充劑有關(guān)的所有嚴(yán)重不良事件報(bào)告?！渡攀逞a(bǔ)充劑和非處方藥消費(fèi)者保護(hù)法》將需要向FDA 提交嚴(yán)重不良事件報(bào)告的實(shí)體稱為“責(zé)任人”。

3.2 零售商

零售商通常不需要提交嚴(yán)重的不良事件報(bào)告。是否要求零售商提交其銷售的膳食補(bǔ)充劑的嚴(yán)重不良事件報(bào)告主要有兩個(gè)決定因素：①零售商的名稱是否出現(xiàn)在膳食補(bǔ)充劑的標(biāo)簽上；②如果是，零售商是否與膳食補(bǔ)充劑的制造商或包裝商簽訂了協(xié)議，將獲知的所有與膳食補(bǔ)充劑相關(guān)的不良事件直接報(bào)告給制造商或包裝商，再由制造商或包裝商按要求提交報(bào)告。

膳食補(bǔ)充劑標(biāo)簽上標(biāo)明其名稱的零售商，可以協(xié)議授權(quán)膳食補(bǔ)充劑的制造商或包裝商向FDA 提交該食品補(bǔ)充劑所需的不良事件報(bào)告。通過膳食補(bǔ)充劑標(biāo)簽上的地址或電話號碼向零售商報(bào)告的與該膳食補(bǔ)充劑有關(guān)的所有不良事件，零售商將這些信息提供給制造商或包裝商。如果訂立了此類協(xié)議，并且零售商遵守其將收到的膳食補(bǔ)充劑不良事件報(bào)告轉(zhuǎn)發(fā)給另一方（即制造商或包裝商）的義務(wù)，則零售商沒有義務(wù)向FDA 報(bào)告膳食補(bǔ)充劑的任何嚴(yán)重不良事件。同樣，如果零售商的名字沒有出現(xiàn)在膳食補(bǔ)充劑的標(biāo)簽上，也不用向FDA 報(bào)告膳食補(bǔ)充劑的任何嚴(yán)重不良事件。

4.報(bào)告的提交

4.1 報(bào)告時(shí)間

通過膳食補(bǔ)充劑標(biāo)簽上標(biāo)識的地址或電話號碼報(bào)告的嚴(yán)重不良事件報(bào)告，以及責(zé)任人在首次報(bào)告后1年內(nèi)收到的與已報(bào)告的嚴(yán)重不良事件相關(guān)的新的醫(yī)學(xué)信息的后續(xù)報(bào)告，應(yīng)當(dāng)自收到報(bào)告后15 個(gè)工作日內(nèi)提交。盡管FD&C 法案第761（c）中沒有明確規(guī)定責(zé)任人通過其他方式（郵件或傳真）收到的嚴(yán)重不良事件報(bào)告的期限，F(xiàn)DA 建議責(zé)任人在收到所有嚴(yán)重不良事件報(bào)告后均應(yīng)在15 個(gè)工作日內(nèi)提交。

及時(shí)提交嚴(yán)重不良事件報(bào)告對公眾健康是重要的。如果不及時(shí)通知與膳食補(bǔ)充劑有關(guān)的所有嚴(yán)重不良事件，F(xiàn)DA 將無法迅速進(jìn)行調(diào)查和跟蹤，這反過來可能導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)安全問題時(shí)延遲向公眾報(bào)警。因此，僅僅因?yàn)橄蜇?zé)任人報(bào)告不良事件的媒介而延遲向FDA 報(bào)告某些嚴(yán)重不良事件將降低不良事件報(bào)告作為膳食補(bǔ)充劑可能存在安全問題的早期預(yù)警信號的有效性。因此，CFSAN ONPLD 的膳食補(bǔ)充劑項(xiàng)目部制定的關(guān)于膳食補(bǔ)充劑不良事件報(bào)告和記錄保存問答的行業(yè)指南中建議責(zé)任人收到的所有嚴(yán)重不良事件報(bào)告應(yīng)在收到后15 個(gè)工作日內(nèi)向FDA 報(bào)告，而不考慮責(zé)任人以何種途徑收到初始報(bào)告。一旦責(zé)任人收集到所有最小數(shù)據(jù)元素（即，可識別的患者、初始報(bào)告者、負(fù)責(zé)人的身份和聯(lián)系信息、可疑的膳食補(bǔ)充劑和嚴(yán)重不良事件），15 個(gè)工作日的時(shí)鐘就開始運(yùn)行。該日期為第0 天，并應(yīng)在上報(bào)表格中相應(yīng)欄目中填寫收到初始報(bào)告的日期。

4.2.嚴(yán)重不良事件報(bào)告中的最小數(shù)據(jù)元素

關(guān)于膳食補(bǔ)充劑的任何嚴(yán)重不良事件報(bào)告應(yīng)至少包括以下5 個(gè)數(shù)據(jù)元素。這些要素對FDA 避免其不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫中的重復(fù)、解釋不良事件的重要性、促進(jìn)隨訪和檢測欺詐是必要的：

a.可識別的患者信息；b.可識別的初始報(bào)告人信息；c.責(zé)任人的身份及聯(lián)系方式（如向FDA 提交報(bào)告的生產(chǎn)商、包裝商或分銷商）；d.可疑的膳食補(bǔ)充劑；e.嚴(yán)重不良事件或致命結(jié)果。

4.2.1 可識別的患者信息

具有可識別的患者信息意味著提供足夠的信息來證明某個(gè)人經(jīng)歷了嚴(yán)重的不良事件。如在“患者標(biāo)識符”下填寫“一些消費(fèi)者”是不夠的；但如果將患者標(biāo)識符列出為“老年婦女”或“青年男子”的報(bào)告就足夠了，因?yàn)橛凶銐虻男畔碓u估特定的人群經(jīng)歷了嚴(yán)重不良事件。可識別信息包括：年齡或年齡類別（例如，青少年、成年人、老年人）、性別、首字母、出生日期、姓名或患者識別號碼。比如一份報(bào)告說，“一個(gè)老年婦女有過敏反應(yīng)”或“一個(gè)年輕人經(jīng)歷過敏反應(yīng)”，這樣的信息就足夠了。

如果提交給責(zé)任人的報(bào)告涉及一些群體或不清楚涉及人數(shù)，如“一些大學(xué)生發(fā)生過敏反應(yīng)”，責(zé)任人應(yīng)跟蹤了解患者的數(shù)量，然后針對每個(gè)可識別的患者向FDA 提交單獨(dú)的報(bào)告。責(zé)任人應(yīng)區(qū)分每個(gè)患者，以便明確單獨(dú)的嚴(yán)重不良事件報(bào)告不是單個(gè)不良事件的重復(fù)報(bào)告。

為了保護(hù)患者的隱私，不應(yīng)該用姓名或地址來標(biāo)識他/她；相反，責(zé)任人為每個(gè)嚴(yán)重不良事件報(bào)告指定代碼（例如，受傷者的姓名）。在責(zé)任人需要跟蹤的情況下，所分配的代碼將允許責(zé)任人交叉引用患者的識別信息和聯(lián)系信息。

4.2.2 可識別的初始報(bào)告者信息

最初的報(bào)告人是首先將嚴(yán)重不良事件通知責(zé)任人的人，可以是患者、家庭成員或某些其他人（例如醫(yī)生、藥劑師）?？勺R別的初始報(bào)告者信息包括個(gè)人標(biāo)識符（例如姓名）、從業(yè)標(biāo)識符（例如醫(yī)生、護(hù)士、藥劑師）或聯(lián)系信息（例如電子郵件地址、電話號碼）。除了在表格上要求的聯(lián)系信息之外，如果可能的話，還應(yīng)該提供最初的報(bào)告者的電子郵件地址。

有時(shí)需要個(gè)人判斷來決定報(bào)告者是否會被認(rèn)為是可識別的。如果最初的報(bào)告者是第三方，并且只提供有限的關(guān)于嚴(yán)重不良事件的信息（例如“我的鄰居告訴我一個(gè)朋友服用某個(gè)產(chǎn)品后得了重病”），那么責(zé)任人應(yīng)該設(shè)法獲得了解不良事件發(fā)生個(gè)人的相關(guān)人信息（例如電話號碼或電子郵件地址）。然后，責(zé)任人應(yīng)跟蹤該人以獲得足夠的信息，向FDA 提交嚴(yán)重不良事件報(bào)告。

如果最初的報(bào)告者要求責(zé)任人不要將報(bào)告者的姓名和聯(lián)系信息轉(zhuǎn)發(fā)給FDA，則責(zé)任人可以在不識別報(bào)告者的情況下提交報(bào)告，只要責(zé)任人將聯(lián)系信息保存在檔案中，以便FDA 或企業(yè)需要備查。對于這些報(bào)告，責(zé)任人應(yīng)該在報(bào)告表格的初始報(bào)告者信息欄中填寫“要求匿名”。

4.2.3.責(zé)任人的身份及聯(lián)系方式

指向FDA 提交報(bào)告的生產(chǎn)商、包裝商或分銷商的位置信息及具體位置聯(lián)系方式。

4.2.4 可疑的膳食補(bǔ)充劑

對于可疑的膳食補(bǔ)充劑，提供完整的產(chǎn)品名稱，包括品牌名稱和任何其他已知的產(chǎn)品屬性。所提供的信息應(yīng)足以唯一地識別可疑產(chǎn)品并將其與其他類似命名的產(chǎn)品區(qū)分開來。例如“維生素C”或“多維生素”將不被認(rèn)為是完整的產(chǎn)品名稱。需要唯一地識別產(chǎn)品的信息包括產(chǎn)品的物理形式（例如片劑、粉末、凝膠帽、棒）；規(guī)格（例如120 mg）；口味（如果有的話）；包裝形式和大小（例如120 片/瓶）。

如果嚴(yán)重不良事件涉及由同一責(zé)任人制造、包裝或分銷的多種膳食補(bǔ)充劑，則該責(zé)任人應(yīng)僅向FDA 提交一份嚴(yán)重不良事件報(bào)告，在表格或上報(bào)系統(tǒng)中列出所有可疑產(chǎn)品的信息。

如果嚴(yán)重不良事件涉及不需批準(zhǔn)可銷售的非處方藥產(chǎn)品以及由同一責(zé)任人制造、包裝或分發(fā)的膳食補(bǔ)充劑，并且最初報(bào)告人認(rèn)為每種產(chǎn)品都是可疑的，則該責(zé)任人應(yīng)向CDER 和CFSAN 均提交嚴(yán)重不良事件報(bào)告。報(bào)告中應(yīng)列明兩個(gè)可疑產(chǎn)品的信息，并且應(yīng)該使用一個(gè)制造商的報(bào)告編號。

如果嚴(yán)重不良事件涉及多個(gè)可疑的膳食補(bǔ)充劑，這些可疑的膳食補(bǔ)充劑是由一個(gè)以上的責(zé)任人（例如制造商A 和B）制造、包裝或分銷的，并且如果事件被報(bào)告給一個(gè)責(zé)任人（制造商A），則該責(zé)任人（制造商A）必須向FDA 提交一份嚴(yán)重不良事件報(bào)告，該報(bào)告“可疑產(chǎn)品”部分中應(yīng)標(biāo)識其自己的產(chǎn)品和制造商B的產(chǎn)品，并提交制造商A 的產(chǎn)品標(biāo)簽的副本。制造商A 還應(yīng)向制造商B 發(fā)送提交的報(bào)告副本（包括制造商A 的報(bào)告編號）。如果制造商B 收到這樣的報(bào)告，那么制造商B 必須提交他自己的嚴(yán)重不良事件報(bào)告，并在報(bào)告中引用制造商A 的報(bào)告編號。同時(shí)提交制造商B 的產(chǎn)品標(biāo)簽的副本。

只要責(zé)任人收到該公司產(chǎn)品在美國使用時(shí)發(fā)生嚴(yán)重不良事件的信息，就應(yīng)該提交報(bào)告。如果嚴(yán)重不良事件涉及已停產(chǎn)的膳食補(bǔ)充劑，責(zé)任人仍必須向FDA 提交報(bào)告。責(zé)任人應(yīng)在報(bào)告中說明產(chǎn)品已停產(chǎn)的情況。

4.2.5 嚴(yán)重不良事件或致命后果

除了死亡之外的嚴(yán)重不良事件至少應(yīng)根據(jù)體征（包括異常實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)）、癥狀或疾病診斷進(jìn)行描述，以便報(bào)告。因此，一份聲稱患者“遭受了不確定的傷害”“遭受了不可彌補(bǔ)的損害”“生病了”的報(bào)告是被認(rèn)為不夠具體的。如果初始報(bào)告人沒有提供任何體征、癥狀或診斷，則責(zé)任人應(yīng)根據(jù)需要跟進(jìn)，以便從初始報(bào)告者、患者或（在患者許可下）醫(yī)護(hù)人員那里獲得更多信息。

即使導(dǎo)致死亡的事件是未知的，致命結(jié)果（死亡）的報(bào)告也應(yīng)滿足嚴(yán)重不良事件的最低描述。這種報(bào)告還應(yīng)當(dāng)包括與死亡有關(guān)的任何其他可用信息（例如與死亡有關(guān)的不良事件）。

4.3 嚴(yán)重不良事件報(bào)告提交的材料

4.3.1 膳食補(bǔ)充劑的標(biāo)簽需隨報(bào)告一起提交

責(zé)任人應(yīng)提交患者使用的產(chǎn)品完整的外包裝/容器標(biāo)簽和內(nèi)包裝標(biāo)簽的副本。如果患者使用的產(chǎn)品已經(jīng)明確標(biāo)識，但責(zé)任人沒有患者自己的標(biāo)簽的副本，責(zé)任人應(yīng)當(dāng)提交與患者使用的產(chǎn)品標(biāo)簽相同或相近的原件或復(fù)印件，或者責(zé)任人盡量提交與患者使用標(biāo)簽信息接近的標(biāo)簽。

由于某種原因，無法確定患者食用膳食補(bǔ)充劑的確切標(biāo)簽，比如標(biāo)簽隨時(shí)間變化或無法確定患者使用的具體產(chǎn)品，則責(zé)任人可提交最有可能是患者食用產(chǎn)品的標(biāo)簽副本。或者可以提交最有可能與報(bào)告相關(guān)多個(gè)產(chǎn)品的標(biāo)簽。此外，如果標(biāo)簽自不良事件發(fā)生以來已經(jīng)改變，則責(zé)任人也可以提交產(chǎn)品當(dāng)前標(biāo)簽的副本。

對于提交紙質(zhì)FDA 3500A 表格的責(zé)任人，以上信息應(yīng)與嚴(yán)重不良事件報(bào)告一同郵寄；對于通過FDA 安全報(bào)告門戶提交電子版的責(zé)任人，應(yīng)當(dāng)以“附件”形式上傳標(biāo)簽的電子版。

4.3.2 產(chǎn)品標(biāo)簽以外的其他材料

作為嚴(yán)重不良事件報(bào)告的一部分，F(xiàn)DA 建議責(zé)任人酌情附上下列文件：a.醫(yī)院出院情況摘要；b.尸檢報(bào)告；c.相關(guān)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)；d.其他重要臨床數(shù)據(jù)。這些文件或信息可以由責(zé)任人選擇并隨報(bào)告一同提交。

4.3.3 膳食補(bǔ)充劑樣品不需要提交

4.4.嚴(yán)重不良事件報(bào)告的提交方式

4.4.1 強(qiáng)制報(bào)告

膳食補(bǔ)充劑制造商、包裝商和分銷商必須使用紙質(zhì)MedWatch 表格、FDA 3500A 表格或FDA 安全報(bào)告門戶提交與其產(chǎn)品相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

4.4.2 自愿報(bào)告

與膳食補(bǔ)充劑相關(guān)的不良事件自愿報(bào)告可以使用MedWatch 表格、FDA 3500 表格或FDA 安全報(bào)告門戶提交。

膳食補(bǔ)充劑不良事件自愿報(bào)告包括：

（1）由消費(fèi)者、醫(yī)護(hù)人員或除膳食補(bǔ)充劑制造商、包裝商或經(jīng)銷商之外的其他主體提交的任何不良事件報(bào)告。

（2）由膳食補(bǔ)充劑制造商、包裝商或分銷商為其產(chǎn)品提交的非嚴(yán)重不良事件報(bào)告。

（3）由膳食補(bǔ)充劑制造商、包裝商或分銷商為其產(chǎn)品提交的嚴(yán)重不良事件報(bào)告，而該企業(yè)并不是必須報(bào)告嚴(yán)重不良事件的“責(zé)任人”。例如，經(jīng)銷商的名字出現(xiàn)在膳食補(bǔ)充劑標(biāo)簽上，經(jīng)銷商是嚴(yán)重不良事件的“責(zé)任人”，但膳食補(bǔ)充劑的制造商可能選擇向FDA 提交嚴(yán)重不良事件報(bào)告。在這種情況下，F(xiàn)DA 將接受同樣的嚴(yán)重不良事件的自愿報(bào)告和強(qiáng)制報(bào)告。

4.5 新的醫(yī)療信息

在初次報(bào)告1年內(nèi)收到的任何新的醫(yī)療信息必須提交FDA。鑒于新的醫(yī)療信息是與嚴(yán)重不良事件報(bào)告有關(guān)的記錄，因此FDA 要求即使新的醫(yī)療信息是在嚴(yán)重不良事件報(bào)告后1年以后收到的，雖不必報(bào)告，也必須將其放在嚴(yán)重不良事件的文件中保存6年。雖然在向FDA 提交嚴(yán)重不良事件1年后收到新的醫(yī)療信息不強(qiáng)制要求提交，但FDA 鼓勵自愿提交這些信息，以便能獲得一份完整的評估報(bào)告。

4.5.1 提交時(shí)間

這些新的醫(yī)療信息必須在制造商、包裝商或經(jīng)銷商收到后15 個(gè)工作日內(nèi)提交FDA。

4.5.2 提交方式

提交新的醫(yī)療信息（例如，醫(yī)療記錄）不需要在FDA 3500A 表格或FDA 安全報(bào)告門戶上填寫新報(bào)告。FDA 安全報(bào)告門戶允許用戶以電子方式更新先前通過門戶提交的嚴(yán)重不良事件報(bào)告。提交后續(xù)報(bào)告，首先電子訪問先前提交的報(bào)告：①訪問作為賬戶持有人提交的報(bào)告：從安全報(bào)告門戶的主頁登錄。從“提交的后續(xù)報(bào)告”列表中選擇適當(dāng)?shù)囊郧疤峤坏膱?bào)告。②訪問作為客戶提交的報(bào)告：從“安全報(bào)告門戶”主頁中，單擊“作為客戶報(bào)告”。在“新客戶報(bào)告”屏幕上，選擇“跟蹤以前作為客戶門戶用戶提交的報(bào)告”。在出現(xiàn)的文本框中輸入適當(dāng)?shù)膱?bào)告標(biāo)識鍵。

一旦選擇了適當(dāng)?shù)膱?bào)告進(jìn)行隨訪，在隨訪報(bào)告的附件部分附上新的醫(yī)療信息的電子版本。如果之前提交的嚴(yán)重不良事件報(bào)告是采用紙質(zhì)表格FDA 3500A 的形式，提交新的醫(yī)療信息則僅需將初始嚴(yán)重不良事件報(bào)告的副本附在同一表格中新的醫(yī)療信息的副本上。沒有必要從初始嚴(yán)重不良事件報(bào)告中重新提交任何附件。

4.5.3 報(bào)告的合并

首次報(bào)告是通過FDA 安全報(bào)告門戶提交的，責(zé)任人會收到一封電子郵件，包含提交報(bào)告時(shí)印有時(shí)間戳的副本。該副本中包含一個(gè)單獨(dú)的案例安全報(bào)告編號，以便在后續(xù)報(bào)告中標(biāo)識首次報(bào)告。如果采用紙質(zhì)表格提交首次報(bào)告，則FDA 不向責(zé)任人提供此編號。

因此，使用紙質(zhì)版本報(bào)告有關(guān)新的醫(yī)療信息，如果新的醫(yī)療信息中包括MedWatch 表格3500A 中初始嚴(yán)重不良事件報(bào)告的副本時(shí)， FDA 將把首次提交的報(bào)告和新的醫(yī)療信息報(bào)告合并為一份報(bào)告。使用電子版本提交新的醫(yī)療信息報(bào)告，系統(tǒng)將通過報(bào)告編號自動將新的醫(yī)療信息報(bào)告與初始報(bào)告相關(guān)聯(lián)。

4.6 記錄的保存與檢查

4.6.1 保存

依據(jù)Pub.L.109-462，責(zé)任人應(yīng)將收到的不良事件報(bào)告記錄保存6年。責(zé)任人必須保存每一個(gè)嚴(yán)重不良事件報(bào)告相關(guān)的所有記錄，保存期限為6年。這些記錄至少應(yīng)包括以下復(fù)印件：

a.責(zé)任人向FDA 提交的嚴(yán)重不良事件報(bào)告，含附件。

b.責(zé)任人收到的與嚴(yán)重不良事件相關(guān)的新醫(yī)療信息。

c.向FDA 報(bào)告的與嚴(yán)重不良事件相關(guān)的新醫(yī)療信息。

d.責(zé)任人與初始報(bào)告者、提供與不良事件有關(guān)信息的任何其他人之間通信和記錄。

同時(shí)，向相關(guān)膳食補(bǔ)充劑的制造商、包裝商或分銷商提交的非嚴(yán)重不良事件的報(bào)告，應(yīng)連同其他任何相關(guān)記錄（例如與不良事件報(bào)告人的通信記錄）一起保存，并應(yīng)記錄責(zé)任人對此事件的評估是非嚴(yán)重的。所有此類非嚴(yán)重不良事件報(bào)告同嚴(yán)重不良事件報(bào)告一樣，必須保存6年。

嚴(yán)重的和非嚴(yán)重的不良事件的記錄可電子化保存與維護(hù)。為滿足FD&C 法案[21 U.S.C.379aa-1（e）（1）] 第761（e）（1）條的要求而創(chuàng)建和維護(hù)的電子記錄，須符合《聯(lián)邦法規(guī)》21 章第11 款（簡稱：21CFR 11 款）的要求。因此，如果以電子方式維護(hù)記錄，則必須符合21CFR 11 款中所包含的電子記錄要求。

4.6.2 數(shù)據(jù)檢查

依 據(jù)Pub.L.109-462 和FD&C 法案第704 節(jié)（21U.S.C.374），責(zé)任人應(yīng)準(zhǔn)許一位被授權(quán)人有權(quán)查閱保存的記錄。被授權(quán)人指衛(wèi)生和人類服務(wù)部的職員或雇員，應(yīng)取得相應(yīng)證書，人選由秘書長決定，且所查閱內(nèi)容也由秘書長決定。被授權(quán)者可以查閱膳食補(bǔ)充劑制造商、包裝商和分銷商必須保存和維護(hù)的所有不良事件報(bào)告記錄。

4.7 信息保護(hù)

根據(jù)要提交的嚴(yán)重不良事件報(bào)告，包括按規(guī)定提交新的醫(yī)學(xué)信息，以及資源提交的不良事件報(bào)告，均應(yīng)遵循：

a.FD&C 第756 節(jié)規(guī)定獲得的安全報(bào)告，且同時(shí)附有一份聲明，該聲明作為報(bào)告的一部分，公開披露，企業(yè)提交該報(bào)告或記錄并不是承認(rèn)不良事件是由該產(chǎn)品直接導(dǎo)致或促成的。

b.《美國法典》第5 篇第552a 節(jié)（通常指《隱私權(quán)法案》）規(guī)定獲得的個(gè)人記錄，以及醫(yī)療檔案或類似檔案，上述資料的披露將違反《美國法典》第5 篇第552a 節(jié)的規(guī)定（通常指《信息自由法案》）（除非所有個(gè)人身份信息都經(jīng)過編輯，否則不得公開）[15]。

五、關(guān)于嬰兒配方乳粉

1.基本情況

FD&C 將嬰兒配方乳粉定義為“接近母乳或完全或部分作為母乳代用品，僅適用于嬰兒的特殊膳食食品”[16]，并將嬰兒定義為不超過12 個(gè)月的人[17]。由于嬰兒配方食品是食品的一種，因此食品法規(guī)亦適用于嬰兒配方乳粉。嬰兒配方乳粉通常被弱勢群體在生長和發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期用作唯一的營養(yǎng)來源，因此除了食品的法規(guī)要求之外，F(xiàn)DA 制定了額外要求，即FD&C 法案第412 節(jié)、第106 節(jié)和107節(jié)。食品安全與應(yīng)用營養(yǎng)中心（CFSAN）負(fù)責(zé)嬰兒配方乳粉的管理。營養(yǎng)產(chǎn)品、標(biāo)簽和膳食補(bǔ)充劑辦公室（ONPLD）對嬰兒配方乳粉具體事項(xiàng)責(zé)任。食品添加劑安全辦公室（OFAS）負(fù)責(zé)食品配料和包裝。

ONPLD 評估嬰兒配方乳粉制造商是否符合FD&C 第412 條要求，并向OFAS 咨詢嬰兒配方乳粉成分和嬰兒配方乳粉包裝材料的安全性。OFAS 依據(jù)FD&C 第201 節(jié)和409 節(jié)評估擬用于嬰兒配方乳粉或與嬰兒配方乳粉接觸物質(zhì)的安全性。嬰兒配方乳粉上市不需經(jīng)過FDA 批準(zhǔn)。但在美國銷售的所有配方乳粉必須滿足《聯(lián)邦法規(guī)》中的相關(guān)營養(yǎng)要求，嬰兒配方乳粉制造商必須在銷售新配方乳粉之前通知FDA[16]。

2.關(guān)于不良事件報(bào)告情況

FDA 沒有專門制定嬰兒配方食品不良事件報(bào)告相關(guān)的文件，依據(jù)FD&C 第412 條規(guī)定的責(zé)任監(jiān)管嬰兒配方食品。

2.1 制造商

法規(guī)要求嬰兒配方乳粉制造商在生產(chǎn)和貨架期內(nèi)測試產(chǎn)品組成，保存每批嬰兒配方乳粉的生產(chǎn)、測試和分銷記錄，并執(zhí)行良好生產(chǎn)規(guī)范和質(zhì)量控制程序。

此外，法規(guī)要求嬰兒配方乳粉制造商保存所有投訴的記錄，其中一些投訴經(jīng)過審查，可以揭示產(chǎn)品可能存在對健康的危害。依據(jù)21 CRF，Chapter1，part 106，制造商應(yīng)制作和保存定期排查的與審計(jì)有關(guān)的記錄，包括審計(jì)計(jì)劃和程序、審計(jì)結(jié)果以及根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)做出的任何改變的清單。制造商應(yīng)隨時(shí)提供審計(jì)計(jì)劃和程序以及定期進(jìn)行的審計(jì)的保證書，供授權(quán)檢查。制造商應(yīng)維護(hù)審計(jì)程序，說明如何處理有關(guān)嬰兒配方乳粉的所有書面和口頭的投訴，并應(yīng)嚴(yán)格遵循這些程序。程序中應(yīng)包括審查涉及嬰兒配方乳粉的任何投訴，和確定是否需要調(diào)查可能存在危害健康的規(guī)定。當(dāng)嬰兒配方乳粉的食用與嬰兒死亡之間存在因果關(guān)系可能性時(shí)，制造商應(yīng)在收到此類信息15 天內(nèi)，按照FD&C法案第106.150 條要求進(jìn)行調(diào)查并通知相關(guān)政府部門。制造商應(yīng)將投訴文件分為兩類：一類是指嬰兒因食用該產(chǎn)品生病或需要醫(yī)護(hù)人員治療的投訴；另一類是指可能涉及可能危害健康，但不涉及嬰兒生病或需要由醫(yī)護(hù)人員治療的投訴。制造商應(yīng)在投訴文件中包含與投訴有關(guān)的下列信息：a.嬰兒配方乳粉的名稱；b.生產(chǎn)總量；c.投訴人的姓名；d.投訴或電話談話或會議的備忘錄、與投訴人所有信件的復(fù)印件；e.通過查閱或者復(fù)印，對投訴進(jìn)行評估所需的所有相關(guān)制造記錄和投訴調(diào)查記錄。當(dāng)這些記錄的副本沒有保存在投訴文件中時(shí)，它們必須在FDA 要求的24小時(shí)內(nèi)提供；f.對投訴采取的一切行動；g.投訴的所有發(fā)現(xiàn)和評估。

制造商應(yīng)在指定文件中保存與其收到的投訴有關(guān)的所有記錄，并應(yīng)確保制造商和FDA 都能在24 小時(shí)內(nèi)獲得這些記錄[18]。

2.2 FDA

FDA 對制造嬰兒配方乳粉的所有工廠進(jìn)行年度檢查。FDA 也在新工廠早期生產(chǎn)運(yùn)行期間進(jìn)行檢查。此外，如果FDA 確定摻假或冒牌生產(chǎn)的嬰兒配方乳粉對人體健康構(gòu)成危險(xiǎn)，F(xiàn)DA 將授權(quán)專門機(jī)構(gòu)發(fā)起強(qiáng)制召回[16]。

六、關(guān)于醫(yī)用食品

醫(yī)用食品是指在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，基于公認(rèn)的科學(xué)原理、根據(jù)醫(yī)學(xué)對特定疾病或狀況下獨(dú)特的營養(yǎng)需求評價(jià)之上，專門配制或食用的食品[見21 CFR101.9（j）（8）]。該詞最初出現(xiàn)在《孤兒藥修正案》中[1988，21，USC360ee（B）（3）]。此定義以引用方式于1990年11月納入《營養(yǎng)標(biāo)簽與教育法》（P.L.101-535），于1993年1月被納入強(qiáng)制性營養(yǎng)標(biāo)識規(guī)定中。

一般來說，醫(yī)用食品必須至少符合下列標(biāo)準(zhǔn)：a.為口服或管飼食品；b.被標(biāo)記為一種醫(yī)療紊亂、疾病或狀況下食用的食品；c.在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，并且是主要通過醫(yī)院、診所和其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)獲得。醫(yī)用食品一詞并不指患者食用的所有食品。醫(yī)用食品是針對嚴(yán)重疾病或需要該產(chǎn)品作為主要治療模式的患者而專門配制和加工的食物（而不是天然狀態(tài)下使用的天然食品）。典型的醫(yī)用食品是腸內(nèi)營養(yǎng)產(chǎn)品，即通過胃腸道提供、口服或通過管或?qū)Ч芴峁┑漠a(chǎn)品。醫(yī)用食品可分為以下四類：a.全營養(yǎng)配方；b.非全營養(yǎng)配方，使用前可與其他產(chǎn)品混合的組件產(chǎn)品（例如蛋白質(zhì)、碳水化合物或脂肪組件）；c.12 個(gè)月齡以上患者代謝（遺傳）障礙配方；d.口服補(bǔ)液產(chǎn)品。1972年以前，F(xiàn)DA 將醫(yī)用食品納入藥品模式管理。為促進(jìn)產(chǎn)品的發(fā)展和應(yīng)用，1972年將這類產(chǎn)品從藥品分類中分離出來，歸為特殊營養(yǎng)食品。目前，市場上的醫(yī)用食品廣泛應(yīng)用于危重患者和老人來作為其維持生命的一種方法。這些產(chǎn)品僅需要遵守美國法規(guī)中對普通食品的安全和標(biāo)簽規(guī)定[19]。因此，在美國，醫(yī)用食品沒有獨(dú)立的不良事件報(bào)告體系。關(guān)于一般食品的不良事件報(bào)告程序和途徑亦適用于醫(yī)用食品的不良事件報(bào)告。由于醫(yī)用食品食用人群的特殊性，F(xiàn)DA 通過對美國境內(nèi)和國外醫(yī)用食品企業(yè)實(shí)施年度檢查來確保產(chǎn)品持續(xù)安全性和完整性。