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    中國生物藥CDMO/CMO展望和投資策略分析

    2019-10-31 02:23:48/
    張江科技評論 2019年5期
    關(guān)鍵詞:反應(yīng)器生物成本

    ■ 文 / 曹 鋒

    隨著將來生物藥研發(fā)的進(jìn)一步提升,以及生物藥價格的進(jìn)一步下降,中國生物藥CDMO/CMO將得到迅猛發(fā)展,未來具有較強研發(fā)能力的一體化生物藥CDMO/CMO企業(yè)或能極大降低生產(chǎn)成本的生物藥CMO企業(yè)將脫穎而出。

    生物藥發(fā)展拉動CDMO/CMO行業(yè)崛起

    進(jìn)入21世紀(jì)后,生物藥開啟了快速發(fā)展期。醫(yī)療健康領(lǐng)域服務(wù)商IQVIA分析報告顯示,2014年至今,生物藥的復(fù)合增長率超過12%,遠(yuǎn)高于小分子藥物類的3.5%。2018年,全球生物藥市場規(guī)模達(dá)4 428億美元,對總藥品市場的貢獻(xiàn)近3成。全球銷售額排名前10位的藥品中,生物藥占80%,單個藥物的銷售額都可以達(dá)到幾十億甚至200億美元的銷售規(guī)模。

    說到生物藥,不得不提的就是生物類似藥。根據(jù)弗若斯特沙利文咨詢公司報告,生物類似藥將成為未來生物藥市場增長的主要推動力。預(yù)計全球生物類似藥市場2016年到2021年將超過50%的復(fù)合增長率,市場規(guī)模將達(dá)到366億美元。

    與化學(xué)仿制藥相比,生物藥和生物類似藥的開發(fā)難度更高、生產(chǎn)工藝更為復(fù)雜、研發(fā)周期更長(8年到10年以上)、研發(fā)成本也更高(上億美元)。因此,生物藥的研發(fā)生產(chǎn)外包比化學(xué)仿制藥將有更大的需求度,可以降低資金和時間成本。

    早期合同加工外包(CMO)可能僅是作為簡單的產(chǎn)能補充,如今CMO企業(yè)通過強化自身技術(shù)能力將業(yè)務(wù)由簡單的“技術(shù)轉(zhuǎn)移+定制生產(chǎn)”提升為“定制研發(fā)+定制生產(chǎn)”。這類強化版本的CMO公司被稱為合同定制研發(fā)生產(chǎn)(CDMO)。CDMO有助于實現(xiàn)臨床期藥品由實驗室向工廠車間轉(zhuǎn)化,在藥品上市后則能夠降低制造成本,提升生產(chǎn)效率。因此,與傳統(tǒng)CMO相比,CDMO與客戶之間的合作更為持續(xù)和緊密,營利能力也更強。

    近年來,國際上創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)的效率越來越低,成本攀升。為了降低成本,國際大型藥企正在逐步減少自己的生產(chǎn)設(shè)施,將更多的產(chǎn)品轉(zhuǎn)向外包服務(wù)合作,包括輝瑞、諾華、禮來等公司都已公布將逐步提高對CDMO和CMO的需求比例。

    生物藥CDMO/CMO市場分析

    ●市場規(guī)模不斷擴大

    全球生物藥CDMO/CMO市場規(guī)模從2012年至2017年復(fù)合增速超過15%,高于全球醫(yī)藥研發(fā)服務(wù)的整體水平。未來,隨著制藥企業(yè)在生物制劑領(lǐng)域的持續(xù)投入,預(yù)計2018年至2021年全球生物藥CDMO/CMO市場將按照復(fù)合年增值率19%的速度增長,以市場規(guī)模計算,2021年將達(dá)到200億美元。此外,2016年全球生物藥CDMO/CMO市場的滲透率為15.8%,而相對潛在生物藥CDMO/CMO市場為529億美元,表明其具有顯著的增長空間。

    中國生物藥CDMO/CMO市場基數(shù)較小,但增長快,是全球增長最快的市場,遠(yuǎn)超全球生物藥市場整體增長,并在未來有望繼續(xù)保持強勁的增速。2012年,中國生物藥CDMO/CMO市場由7億元人民幣增至2016年的21億元人民幣,復(fù)合年增長率為30.5%。預(yù)計到2021年,中國生物藥制劑市場規(guī)模將達(dá)到92億元人民幣,2016年至2021年的復(fù)合年增長率為34.8%。目前,國內(nèi)的CDMO/CMO市場主要是CDMO,即臨床前研究和臨床樣品生產(chǎn),商業(yè)化CMO占比很小。隨著國內(nèi)生物藥及生物類似藥的陸續(xù)上市,商業(yè)化CMO有望爆發(fā)式增長。

    表1 化學(xué)仿制藥、生物類似藥、生物藥的研發(fā)和生產(chǎn)對比

    ●訂單源頭增長強勁

    生物藥CDMO訂單主要來源于研發(fā)階段創(chuàng)新藥、上市專利藥和生物類似藥等3種類型。

    研發(fā)期創(chuàng)新藥類訂單可以為客戶進(jìn)行工藝路線的探索和優(yōu)化,主要集中在臨床階段的藥品生產(chǎn)服務(wù)。創(chuàng)新藥研發(fā)是國際主流,國內(nèi)趨勢表現(xiàn)為CDMO助力創(chuàng)新藥研發(fā),代表企業(yè)藥明生物早期項目訂單年增速超過50%,后期訂單數(shù)量同樣保持著大比例的增速。

    上市專利藥類的CMO服務(wù)能夠成為企業(yè)強有力的產(chǎn)能補給者,同時在行業(yè)降價和競爭對手產(chǎn)品壓力下降低自己的生產(chǎn)風(fēng)險和成本??贵w類藥物是目前生物藥最主要的品種,占比接近50%,未來會更高。近年來,抗體類新藥迎來了審批高峰,2014年至今保持逐年增多的趨勢。

    生物類似藥類是未來CDMO服務(wù)的重要方向,可以為企業(yè)縮短產(chǎn)品的上市年限并降低成本。雖然生物類似藥還面臨各國衛(wèi)生醫(yī)療機構(gòu)的監(jiān)管、研發(fā)、生產(chǎn)、醫(yī)保等問題,但是其優(yōu)勢也十分明顯,可以為醫(yī)生和患者提供更多的處方選擇、緩解經(jīng)濟(jì)壓力等。科睿唯安公司的數(shù)據(jù)顯示,目前全球處于活躍狀態(tài)的生物類似藥共718個,其中上市121個,批準(zhǔn)15個,注冊階段31個,III期臨床72個,II期臨床8個,I期臨床75個,還有386個處于發(fā)現(xiàn)階段。IQVIA公司的數(shù)據(jù)也顯示,未來5年內(nèi),生物類似藥有望為五大主要歐盟市場和美國市場的醫(yī)療衛(wèi)生體系節(jié)約超過500億歐元的費用。縱觀全球生物類似物的研發(fā),生物類似物已經(jīng)進(jìn)入收獲期。

    ●政策助力CDMO/CMO行業(yè)發(fā)展

    2018年5月,國家發(fā)展和改革委員會、工業(yè)和信息化部、國家衛(wèi)生健康委員會和國家藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于組織實施生物醫(yī)藥合同研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)平臺建設(shè)專項的通知》,明確支持CDMO/CMO行業(yè)的發(fā)展,力爭達(dá)到每年100個以上新藥開發(fā)提供服務(wù)的能力,單個項目國家補助資金原則上為項目總投資的30%左右,金額不超過1億元人民幣。

    2017年,藥品上市許可持有人(MAH)制度正式落地施行。MAH制度的實施將使CDMO/CMO企業(yè)能承接更大范圍的訂單。從上海市公示的兩批MAH試點品種名單來看,已申請的25個藥品中有8個是與 CDMO/CMO企業(yè)合作的,充分反映出MAH制度提高了新藥研發(fā)CDMO/CMO行業(yè)的訂單數(shù)量。

    生物藥CDMO/CMO競爭格局

    ●商業(yè)模式

    商業(yè)模式可以根據(jù)企業(yè)特色分成3種:一站式服務(wù)平臺模式、上下游一體化模式和大規(guī)模生產(chǎn)模式。

    一站式服務(wù)平臺模式具有最完整的服務(wù),特別對中小型生物制藥公司將給予極大的賦能。其主要有2個優(yōu)勢:從CDMO企業(yè)角度看,與客戶深度合作,可向同一客戶提供更多產(chǎn)品服務(wù),降低客戶開發(fā)和維護(hù)成本;從客戶角度看,產(chǎn)品臨床開發(fā)至上市銷售的生產(chǎn)只需要與單一供應(yīng)商聯(lián)系,效率更高。

    上下游一體化模式指企業(yè)對上游的培養(yǎng)基、生物反應(yīng)器,下游的層析介質(zhì)、層析設(shè)備、膜材料及過濾系統(tǒng)等具有研發(fā)生產(chǎn)和銷售能力。目前,這些材料主要還是依賴進(jìn)口,價格高昂,使生物藥的生產(chǎn)成本居高不下。設(shè)備國產(chǎn)化、原材料和耗材自主生產(chǎn)將極大地降低生產(chǎn)成本。另外,原材料、耗材等對外銷售也能成為企業(yè)重要的銷售收入來源。

    大規(guī)模生產(chǎn)模式目前還是國際巨頭的天下,國際巨頭在設(shè)備、原材料、耗材、技術(shù)等方面差距不大,在此水平上的競爭優(yōu)勢就是產(chǎn)能。大規(guī)模的穩(wěn)定生產(chǎn)可以大大降低生產(chǎn)成本,產(chǎn)生規(guī)模經(jīng)濟(jì)。國際巨頭如龍沙集團(tuán)、勃林格殷格翰、三星生物等都在大規(guī)模建設(shè)1.5萬升、2萬升的生產(chǎn)線。

    生物藥大規(guī)模生產(chǎn)模式目前還是國際巨頭的天下,國際巨頭在設(shè)備、原材料、耗材、技術(shù)等方面差距不大,在此水平上的競爭優(yōu)勢就是產(chǎn)能。大規(guī)模的穩(wěn)定生產(chǎn)可以大大降低生產(chǎn)成本,產(chǎn)生規(guī)模經(jīng)濟(jì)。

    ●生物藥CDMO是高壁壘行業(yè)

    醫(yī)藥定制研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)主要服務(wù)于創(chuàng)新藥。關(guān)于創(chuàng)新藥的研究、開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化應(yīng)用均具有較高的門檻,這直接決定了醫(yī)藥定制研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)行業(yè)的門檻,主要體現(xiàn)在以下方面。

    (1)資金壁壘

    生物藥CDMO/CMO屬于重資產(chǎn)行業(yè),建立符合動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(cGMP)要求的設(shè)施的資本很高,前期需要大量資本投入。建設(shè)一座新的生物制劑廠房投資可能高達(dá)數(shù)億美元,尤其是大規(guī)模不銹鋼生物反應(yīng)器。

    (2)技術(shù)壁壘

    生物藥CDMO屬于技術(shù)密集型行業(yè),生產(chǎn)生物藥的大分子的脆弱性及活細(xì)胞的敏感性,對生物制劑發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和制造提出復(fù)雜的技術(shù)要求。此外,生物制劑分子體積大且復(fù)雜,會遇到制定相應(yīng)測試方法以分析這些產(chǎn)品時進(jìn)行質(zhì)量控制的挑戰(zhàn)。若無長時間、高成本的研發(fā)投入及技術(shù)儲備,行業(yè)外企業(yè)很難真正進(jìn)入該行業(yè)。

    (3)人才壁壘

    生物制藥需要不斷對工藝進(jìn)行技術(shù)創(chuàng)新并產(chǎn)業(yè)化運營,如何聚集一支優(yōu)秀的研發(fā)、生產(chǎn)以及項目管理的人才隊伍是關(guān)鍵。我國乃至全球在生物醫(yī)藥大生產(chǎn)方面的高級管理人員都是稀缺的。

    (4)客戶壁壘

    生物藥CDMO企業(yè)基于以往業(yè)績記錄、行業(yè)信譽、產(chǎn)品質(zhì)量、監(jiān)管合規(guī)記錄及知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)能力獲取客戶訂單,半途更換CDMO公司的成本很高。

    (5)運營管理壁壘

    生物藥CDMO企業(yè)需要建立完善可靠的成本及效率控制、質(zhì)量控制和EHS管理體系。由于生物藥生產(chǎn)工藝復(fù)雜、成本高昂,質(zhì)量控制體系嚴(yán)格,容錯率低,其對成熟和完善運營管理體系要求較高。

    ●生物藥CDMO行業(yè)集中度高

    艾美仕市場研究公司(IMS)的數(shù)據(jù)顯示,全球綜合CDMO市場(生物藥+小分子藥)排名前5位的企業(yè)只占全球市場份額約10%,而生物藥CDMO市場前7位的企業(yè)占市場份額的30%以上,且2018年的數(shù)據(jù)相比2017年有進(jìn)一步提高。由此可見,生物藥CDMO企業(yè)將更容易產(chǎn)生行業(yè)巨頭,大體量、大規(guī)?;彩巧锼嶤DMO企業(yè)競爭的未來趨勢。

    從市場份額看,龍沙集團(tuán)是行業(yè)龍頭企業(yè),正準(zhǔn)備在國內(nèi)布局生物藥CDMO。占市場份額第二的勃林格殷格翰公司總產(chǎn)能達(dá)24萬升。2013年6月,勃林格殷格翰公司在上海啟動了跨國藥企在國內(nèi)的首個基于哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)生產(chǎn)的生物制藥基地建設(shè),目前已有100升和500升規(guī)模臨床樣品生產(chǎn)以及2 000升一次性反應(yīng)器臨床樣品和商業(yè)化生產(chǎn)能力。未來,勃林格殷格翰公司還將靈活增加2 000升一次性反應(yīng)器和灌裝設(shè)施以滿足市場增長的需求。其客戶包括百濟(jì)神州、再鼎醫(yī)藥和北??党傻葒鴥?nèi)生物藥研發(fā)行業(yè)領(lǐng)先者。

    三星生物在生物藥領(lǐng)域的布局有兩家公司:Samsung Bioepis和Samsung Biologics,后者主營生物藥CMO業(yè)務(wù),總產(chǎn)能達(dá)到36.2萬升,成為全球生物藥CMO領(lǐng)域產(chǎn)能規(guī)模第一的企業(yè)。其訂單主要以自己研發(fā)或合作的生物類似藥產(chǎn)品為主,目前已有多個重磅級生物類似藥產(chǎn)品獲歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)。

    藥明生物發(fā)展快速,已躍居行業(yè)第四。其在臨床研發(fā)期藥物的CDMO競爭實力已經(jīng)毋庸置疑,但商業(yè)化訂單只有1個,面對國內(nèi)未來快速崛起的商業(yè)化CDMO競爭,未來發(fā)展如何將拭目以待。

    ●成本控制是生物藥CDMO企業(yè)的競爭要素

    以單抗藥生產(chǎn)為例,生產(chǎn)設(shè)施一般可以分為細(xì)胞培養(yǎng)及純化生產(chǎn)線和制劑灌裝生產(chǎn)線。目前,主流的細(xì)胞培養(yǎng)工藝是流加式培養(yǎng)(Fed-batch),最大可線性放大至2萬升,操作比較簡單。其生產(chǎn)成本構(gòu)成主要有設(shè)備、原材料、消耗品、勞動力等,其中反應(yīng)器是設(shè)備成本的重心,而且規(guī)模越大越能體現(xiàn)成本優(yōu)勢。例如,2 000升生物反應(yīng)器與1.5萬升生物反應(yīng)器相比,其尺寸增大7.5倍,但后者的購買價格僅是前者1.5倍左右,并且所需要的操作人員數(shù)基本不變,而大規(guī)模反應(yīng)器單批次生產(chǎn)的成本單價則可以降至1/3。

    除了設(shè)備成本外,大規(guī)模反應(yīng)器主要的成本構(gòu)成是原材料和消耗品。原材料包括無血清培養(yǎng)基、緩沖液、注射用水等,其中主要是無血清培養(yǎng)基,占比為90%以上。消耗品主要包括細(xì)胞培養(yǎng)瓶、層析介質(zhì)、濾膜等,其中主要是蛋白A親和層析介質(zhì),占比為80%以上。目前,原材料和耗材以進(jìn)口為主,但國內(nèi)相關(guān)企業(yè)的發(fā)展也十分迅速,未來有望實現(xiàn)國產(chǎn)替代,將顯著降低大規(guī)模生產(chǎn)的材料成本。

    ●工藝技術(shù)的發(fā)展

    除了在硬件上降低成本外,工藝技術(shù)優(yōu)化提高產(chǎn)量也是提升效益的主要手段,如對宿主細(xì)胞改造提高表達(dá)量和上游優(yōu)化等,但也有一定的局限性。當(dāng)表達(dá)量達(dá)到一定程度,增加上游的表達(dá)水平對成本下降的貢獻(xiàn)不大,除非高濃度的單抗料液可以使下游分離更為簡單。因此,對于表達(dá)量的優(yōu)化需要理性分析,更高表達(dá)量細(xì)胞株的購買是否有必要,或者高表達(dá)量的研發(fā)費用是否有相應(yīng)的效益回報,都需要仔細(xì)權(quán)衡。此外,過高表達(dá)量可能會導(dǎo)致雜質(zhì)增多,增加下游工藝處理難度。因此,當(dāng)表達(dá)量提高會把成本控制的關(guān)鍵轉(zhuǎn)移到下游過程時,優(yōu)化下游過程將成為主要目標(biāo)。

    每個公司最終都會根據(jù)自己的表達(dá)系統(tǒng)和細(xì)胞培養(yǎng)過程以及其在研發(fā)中主要使用的單抗類型和子類來定制單抗下游平臺的方法。已有安進(jìn)制藥、基因泰克、渤健、KBI等部分大型藥企披露了其下游工藝平臺。典型的精制工藝通常采用先陽離子交換層析(CEX)吸附模式,再根據(jù)需要采用疏水層析(HIC)的流穿模式去除高聚物,或采用陰離子交換層析(AEX)去除宿主蛋白殘留(HCP)。

    ●未來可能的新興生產(chǎn)工藝技術(shù)

    連續(xù)生產(chǎn)是一種新興技術(shù),可以通過不間斷的流程更快、更穩(wěn)定、更經(jīng)濟(jì)、更安全地生產(chǎn),可減少人工成本。連續(xù)生產(chǎn)還可以做到實時質(zhì)量監(jiān)控,隨時撇下不達(dá)標(biāo)的中間產(chǎn)品,從而讓產(chǎn)品更可靠并減少浪費。連續(xù)生產(chǎn)可以實現(xiàn)設(shè)備小型化,高效利用廠房空間,大幅度縮小廠房的使用面積,減少固定資產(chǎn)的投資。連續(xù)生產(chǎn)還可以提高介質(zhì)利用度,降低流動相及介質(zhì)的使用量,從而降低生產(chǎn)成本。此外,連續(xù)生產(chǎn)規(guī)模易于調(diào)節(jié),可大可小,方便適應(yīng)不斷變化的市場需求。這種操作靈活性同時減輕一些審批后的監(jiān)管任務(wù),也使得工藝更容易放大,減少傳統(tǒng)工藝放大所面臨的諸多驗證和重復(fù)的問題。目前,藥明生物在這一技術(shù)的應(yīng)用上走得較前,未來可以期待,但在商業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用上還面臨許多監(jiān)管的問題和技術(shù)的挑戰(zhàn)。

    在抗體的表達(dá)上除了通過哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)外,還可以在其他表達(dá)系統(tǒng)中產(chǎn)生,目前有轉(zhuǎn)基因植物表達(dá)系統(tǒng)、大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)、酵母表達(dá)系統(tǒng)和微藻表達(dá)系統(tǒng)等。這些表達(dá)系統(tǒng)可以提高表達(dá)量,在其他領(lǐng)域已有應(yīng)用,但在單抗藥物上的生產(chǎn)運用只是處于嘗試開發(fā)期,尚存較多不確定因素,僅僅在觀望階段。

    層析步驟是限速步驟,尤其是遇到大批量生產(chǎn)的產(chǎn)品時,采用大體積的生物反應(yīng)器進(jìn)行高表達(dá)培養(yǎng)時,層析分離易受到載量限制。使用聚合物的選擇性沉淀方案、雙水相萃取(ATPS)等是目前嘗試開發(fā)階段的技術(shù),但也只是技術(shù)早期探索階段。

    表2 我國部分CDMO企業(yè)

    國內(nèi)生物藥CDMO投資分析

    從需求的角度來看,生物藥的發(fā)展趨勢已毋庸置疑,但到底發(fā)展速度會多快,對于產(chǎn)能的需求會多大,這是推動生物藥CDMO行業(yè)發(fā)展的最大動力。目前,討論最多的生物藥應(yīng)該是抗體類藥物,尤其是PD-1單抗藥物。2019年上半年,君實生物和信達(dá)生物兩家公司的PD-1單抗藥物銷售額均已超過3億元人民幣,這樣的業(yè)績完全超出了大多數(shù)主流預(yù)期。隨著未來藥物價格降低,即使從銷售額上不一定能夠看出足夠的增長,其背后隱藏的對藥物的使用量的增長必須要認(rèn)清。從使用劑量來看,目前熱銷的PD-1單抗藥物在使用劑量上都要顯著高于以往的生物藥。我們認(rèn)為,未來對抗體類藥物的需求量有可能會超出現(xiàn)在主流的樂觀估計。

    生物藥的需求來自哪里,毫無疑問是患者。世界人口大國中國和印度都是發(fā)展中國家,如今,隨著GDP的上升,人民收入的提高,對價格偏貴的單抗藥物的需求才剛剛開始。再加上成本降低、市場競爭壓價等降價行為,未來必將產(chǎn)生對生物藥需求的暴增。以往提到化學(xué)仿制藥CDMO的發(fā)展,肯定會提到由于人力成本等因素,產(chǎn)業(yè)由歐美向中國、印度轉(zhuǎn)移。如今,生物藥CDMO產(chǎn)業(yè)的人力成本優(yōu)勢并不明顯,但龍沙集團(tuán)、勃林格殷格翰等行業(yè)巨頭紛紛開始在中國布局產(chǎn)能,三星生物等亞太公司產(chǎn)能瘋狂擴張,究其原因不在于成本的降低,而是需求的強勁。

    從供給的角度來看,目前國內(nèi)真正做CDMO/CMO業(yè)務(wù)的專業(yè)公司有二三十家(我國部分CDMO企業(yè)見表3),如果與做新藥的公司相比,無論是數(shù)量還是體量都還有很大的成長空間。國內(nèi)公司中除了已在香港交易所上市的藥明生物之外,還有許多已經(jīng)具備一定規(guī)模和實力的后起之秀,如邁百瑞、澳斯康、蘇橋生物等都獲得了大額的融資,另外還有如碧博生物、甲貝生物等剛進(jìn)入發(fā)展期的企業(yè)。生物藥生產(chǎn)外包最看重質(zhì)量和知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)等,這些由專業(yè)的外包公司做是最合適的。目前,國內(nèi)現(xiàn)有的專業(yè)外包公司產(chǎn)能還不到10萬升,雖有擴張計劃,但依然是百家爭鳴的情形。

    我們認(rèn)為,兼?zhèn)湟欢ㄑ芯磕芰洼^強業(yè)務(wù)拓展能力,擁有2 000升及以下規(guī)模生物反應(yīng)器,具備一體化服務(wù)以及接單能力的CDMO企業(yè),將在未來5年中突圍出來。企業(yè)具有1.5萬升、2萬升等大型生物反應(yīng)器將大大降低成本,能接到國內(nèi)重磅藥物的單子,但同時需要具備國際接單能力。擁有國際企業(yè)經(jīng)驗的專業(yè)團(tuán)隊,具有更高質(zhì)量管控能力和知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識等CDMO最關(guān)鍵因素,可以提高客戶黏性,從而形成壁壘。同時,具有人才自主培養(yǎng)能力將更有利于企業(yè)穩(wěn)定發(fā)展。

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