代謝組學(xué)技術(shù)在2型糖尿病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

賈岢卿 高燕 程曉 夏文華 聞穎

[摘要] 2型糖尿?。═2DM）是一種患病率和死亡率均逐年上升的代謝性疾病。它的發(fā)生發(fā)展給全球公共衛(wèi)生帶來巨大挑戰(zhàn)。代謝組學(xué)技術(shù)能夠檢測T2DM治療前后生物體內(nèi)代謝變化情況，識別效應(yīng)代謝物，進(jìn)而評價或預(yù)測治療效果，推斷治療作用機(jī)制，為T2DM的治療提供新的思路。因此，本文就代謝組學(xué)技術(shù)及其在T2DM藥物治療、生物活性的食物成分治療、減重手術(shù)治療以及運(yùn)動治療中的應(yīng)用展開綜述，旨在為進(jìn)一步研究T2DM的治療方法提供參考。

[關(guān)鍵詞] 代謝組學(xué);2型糖尿病;治療;進(jìn)展

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（c）-0036-04

[Abstract] Type 2 diabetes mellitus （T2DM） is a metabolic disease with increasing prevalence and mortality year by year. Its occurrence and development have brought enormous challenges to global public health. Metabonomics can detect metabolic changes in vivo before and after T2DM treatment and identify effective metabolites， so as to evaluate or predict the therapeutic effect， infer the therapeutic mechanism and provide new ideas for the treatment of T2DM. Therefore， this article reviews the metabonomics and its application in the treatment of T2DM with drug， bioactive food component， bariatric surgery and exercise， in order to provide reference for further research on the treatment of T2DM.

[Key words] Metabonomics; Type 2 diabetes mellitus; Treatment; Progress

世界衛(wèi)生組織在2016年發(fā)布的全球糖尿病報告中顯示，2014年全球估計有4.22億成人患有糖尿病，與1980年相比，全球糖尿?。挲g標(biāo)化）患病率增加了近1倍。此外，在2012年糖尿病及高血糖引起的其他疾病共導(dǎo)致了370萬人死亡[1]。而2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是糖尿病主要的流行形式，占據(jù)糖尿病患病類型的90%[2]。因此，治療T2DM對全球公共衛(wèi)生及人類健康具有重要意義。作為一種典型的代謝性疾病，T2DM的治療涉及復(fù)雜的代謝變化，但傳統(tǒng)的研究方式大多從單一的靶點(diǎn)或指標(biāo)出發(fā)，難以全面地反映治療機(jī)制及其效果。而代謝組學(xué)技術(shù)作為一項研究生物體內(nèi)代謝產(chǎn)物和途徑的分析技術(shù)[3]，可以為T2DM的治療提供綜合、可靠的信息。因此，本文就代謝組學(xué)技術(shù)及其在T2DM治療中的應(yīng)用展開綜述，旨在為進(jìn)一步研究T2DM的治療方法提供理論依據(jù)。

1 代謝組學(xué)技術(shù)概述

代謝組學(xué)是研究生物體受外界刺激或擾動后其體內(nèi)小分子（相對分子質(zhì)量<1000）代謝產(chǎn)物以及代謝途徑變化的一門科學(xué)[4]。它通過研究疾病引發(fā)或外界干預(yù)后體內(nèi)內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的變化，來反映機(jī)體內(nèi)生物化學(xué)過程和狀態(tài)的變化，探索代謝指紋圖譜變化的原因，進(jìn)而闡明疾病及干預(yù)作用的靶點(diǎn)和過程，揭示疾病的發(fā)病機(jī)制及干預(yù)作用機(jī)制[5]。代謝組學(xué)是一個新興起的系統(tǒng)的生物學(xué)新平臺，是對基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的一種重要補(bǔ)充。

2 代謝組學(xué)技術(shù)在T2DM治療中的應(yīng)用

目前，代謝組學(xué)技術(shù)已被應(yīng)用于T2DM治療的許多領(lǐng)域，包括藥物治療T2DM、生物活性的食物成分治療T2DM、減重手術(shù)治療T2DM、運(yùn)動治療T2DM等。

2.1 代謝組學(xué)在藥物治療T2DM中的應(yīng)用

代謝組學(xué)作為醫(yī)藥研究領(lǐng)域中的一種重要手段，在識別與藥物治療有關(guān)的代謝物、推斷藥物作用機(jī)制、評價或預(yù)測藥效等方面有很大貢獻(xiàn)[6]。當(dāng)前T2DM研究領(lǐng)域已發(fā)現(xiàn)一些藥物治療相關(guān)代謝物[7-8]。Xu等[9]用代謝組學(xué)結(jié)合基因組學(xué)的方法在二甲雙胍治療與非治療的T2DM患者中展開隊列研究。結(jié)果顯示，在7年隨訪過程中，二甲雙胍治療組患者體內(nèi)的三種?；?烷基磷酰膽堿水平顯著下降。Doorn等[10]用一維核磁共振氫譜（1H NMR）研究羅格列酮對正常人和T2DM患者的影響，發(fā)現(xiàn)羅格列酮治療造成T2DM組血液中支鏈氨基酸、丙氨酸等代謝物含量增加;尿液中的馬尿酸含量減少，芳香氨基酸含量增加。以上研究結(jié)果提示藥物治療相關(guān)代謝物的識別與作用于機(jī)體的藥物種類有關(guān)。此外，藥物治療T2DM后生物體內(nèi)代謝物的識別還與代謝組學(xué)分析方法密切相關(guān)。Huo等[11]采用1H NMR和超高效液相色譜質(zhì)譜（ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry，UPLC-MS）對經(jīng)鹽酸二甲雙胍治療的T2DM患者血清進(jìn)行代謝組學(xué)研究。1H NMR在治療組中檢測出了3-羥基丁酸、乳酸鹽等8種代謝物，而UPLC-MS在治療組中檢測到了不同于1H NMR中的色氨酸、溶血性磷脂酸膽堿及苯丙氨酸。這項研究結(jié)果表明，雖然研究樣本一致，但由于不同儀器的檢測能力不一，兩種分析方法在代謝物的識別上存在差異。

識別與藥物治療T2DM有關(guān)的代謝物，根據(jù)代謝物的變化可以探索藥物在體內(nèi)的作用機(jī)制。Cai等[12] 采用UPLC-MS研究米格列奈對T2DM的作用機(jī)制。結(jié)果表明米格列奈可以調(diào)節(jié)肌酐、苯丙氨酸和膽汁酸等代謝物，從營養(yǎng)代謝途徑、能量代謝途徑和膽汁酸代謝途徑發(fā)揮藥理作用。Dong等[13]研究顯示，格列美脲、二甲雙胍以及二者聯(lián)合應(yīng)用療法可以通過調(diào)節(jié)檸檬酸、鞘氨醇等代謝物來改善T2DM的糖代謝途徑、脂代謝途徑、乙醛酸和二羧酸代謝途徑、鞘脂類代謝途徑以及三羧酸循環(huán)途徑。此外，檸檬酸含量的變化提示藥物還可以通過三磷酸腺苷依賴途徑起效。

藥物治療T2DM的代謝組學(xué)技術(shù)還可以應(yīng)用于藥物的效果評價中。Bao等[14]用氣相色譜質(zhì)譜技術(shù)將T2DM患者的血清與健康對照組及3個藥物治療組（瑞格列奈組、二甲雙胍組以及羅格列酮組）進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)3種療法中，羅格列酮治療法能夠調(diào)節(jié)更多異常的代謝物，提示羅格列酮在改善T2DM患者的代謝方面比其他2種藥物更有效。

2.2 代謝組學(xué)在生物活性的食物成分治療T2DM中的應(yīng)用

生物活性的食物成分是指存在于天然食物成分中的除維持機(jī)體生長發(fā)育所必需的營養(yǎng)素外其他一些對人體有益的物質(zhì)。它們在調(diào)節(jié)生理功能、促進(jìn)機(jī)體健康和預(yù)防疾病方面發(fā)揮重要效應(yīng)[15]。近年來，越來越多的生物活性成分被發(fā)現(xiàn)具有治療T2DM的作用。枸杞多糖干預(yù)后，T2DM大鼠血清中丙氨酸、胸腺嘧啶核苷酸等代謝物含量發(fā)生改變，這些代謝物參與體內(nèi)氨基酸代謝、核苷酸代謝及三羧酸循環(huán)過程，通過對代謝途徑的分析可推測枸杞多糖的降糖作用機(jī)制[16]。在梔子治療T2DM的研究中，有19種生物標(biāo)志物出現(xiàn)了上調(diào)或下調(diào)。研究人員根據(jù)苯丙氨酸代謝、色氨酸代謝以及次級膽汁酸代謝路徑的變化，解釋了梔子作用與改善T2DM代謝路徑異常的聯(lián)系[17]。此外，在荔枝多酚提取物、人參皂苷、綠茶等物質(zhì)作用于T2DM動物模型的代謝組學(xué)研究中均顯示這些物質(zhì)可以通過調(diào)節(jié)代謝變化來起到治療T2DM的效果[18-20]。以上研究表明，代謝組學(xué)技術(shù)能夠深入了解生物活性的食物成分治療T2DM的作用及機(jī)制，為今后實(shí)施相應(yīng)干預(yù)策略提供理論基礎(chǔ)。

2.3 代謝組學(xué)在減重手術(shù)治療T2DM中的應(yīng)用

越來越多的臨床證據(jù)表明，減重手術(shù)是治療T2DM的有效方法[21-22]。Samczuk等[23]在腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)治療T2DM的代謝組學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)T2DM病情的緩解與胃袖狀切除術(shù)對腸道微生物群和線粒體的調(diào)節(jié)有關(guān)。這提示代謝組學(xué)技術(shù)可以揭示減重手術(shù)治療T2DM的作用機(jī)制。Luo等[24]分別在胃旁路術(shù)治療前、治療后6個月和12個月時測量病情得到緩解和未得到緩解的T2DM患者的血清代謝譜，識別出與治療效果相關(guān)的代謝物，根據(jù)其中某些代謝物在兩組間的差異，推測出重度脂肪堆積和氧化應(yīng)激嚴(yán)重的患者可能更適合使用胃旁路術(shù)療法，該研究表明，利用代謝組學(xué)技術(shù)可以敏感地預(yù)測胃旁路術(shù)對不同患者的治療效果，為T2DM患者選擇合適的治療方案提供依據(jù)。

2.4 代謝組學(xué)在運(yùn)動治療T2DM中的應(yīng)用

運(yùn)動鍛煉在T2DM的治療中占重要地位。李蕾等[25]采用UPLC-MS對T2DM大鼠血清進(jìn)行代謝組學(xué)檢測，分析運(yùn)動干預(yù)下不同時間點(diǎn)血清代謝物組合特征。發(fā)現(xiàn)雖然大多數(shù)代謝物同時出現(xiàn)在不同的時間點(diǎn)，但其變化倍數(shù)存在明顯差異。這說明運(yùn)動干預(yù)T2DM大鼠血清的代謝物指紋圖譜在不同時間點(diǎn)具有特異性，提示不同的運(yùn)動干預(yù)時長會對T2DM產(chǎn)生不同的干預(yù)效果。一項以db/db小鼠為模型探討中強(qiáng)度運(yùn)動對T2DM的調(diào)節(jié)作用的骨骼肌代謝組學(xué)研究顯示，中強(qiáng)度運(yùn)動可改善與T2DM相關(guān)的多個代謝物，進(jìn)而提高骨骼肌脂質(zhì)代謝效率，同時增強(qiáng)尿酸清除率，防止脂質(zhì)在體內(nèi)積累[26]。又有研究將代謝組學(xué)技術(shù)與蛋白免疫印跡法相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動可通過調(diào)節(jié)海馬中糖代謝途徑來緩解T2DM引起的大腦海馬功能障礙[27]。以上研究表明，代謝組學(xué)不僅發(fā)現(xiàn)了運(yùn)動對T2DM的整體代謝的改善作用，還可以借此與其他組學(xué)技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用探究其背后的相關(guān)機(jī)制，為T2DM的運(yùn)動治療起到很好的促進(jìn)作用。

3 小結(jié)

T2DM的發(fā)生發(fā)展涉及糖、脂類、核苷酸、氨基酸、有機(jī)酸等多種代謝物以及與之相關(guān)的代謝通路。對T2DM施加治療措施后，其相應(yīng)代謝物和代謝通路會在一定程度上發(fā)生變化。代謝組學(xué)技術(shù)能夠檢測T2DM治療前后生物體內(nèi)代謝變化情況，識別效應(yīng)代謝物，進(jìn)而評價或預(yù)測治療效果，推斷治療作用機(jī)制，為T2DM的治療提供新的思路和途徑。但由于代謝組學(xué)技術(shù)在T2DM治療研究中的應(yīng)用尚處于發(fā)展階段，目前還存很大提升空間：不同的設(shè)計方案和儀器可以產(chǎn)生不同的可檢測代謝物，這會給最終的結(jié)果帶來不確定性，因此不同代謝組學(xué)儀器和設(shè)計方案的整合，應(yīng)是下一步研究的重點(diǎn);單一的代謝組學(xué)技術(shù)不能建立起對整個代謝途徑的完整闡述，需要與其他組學(xué)技術(shù)（如基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)）相互補(bǔ)充，來全面理解治療的精確生物學(xué)過程。盡管還有很多工作要做，但代謝組學(xué)在T2DM治療研究中展現(xiàn)的巨大潛力與應(yīng)用價值，提示其未來會對T2DM治療領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

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（收稿日期：2019-01-22? 本文編輯：封? ?華）