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    氣道黏蛋白定位及在粘液中的作用

    2019-10-30 11:19:00徐登高
    科學(xué)與財(cái)富 2019年30期
    關(guān)鍵詞:呼吸道疾病粘液

    徐登高

    摘 要:呼吸道上皮被粘液覆蓋,粘液是一種由水、離子、蛋白質(zhì)和大分子組成的凝膠,粘液的主要大分子成分是粘蛋白。粘液及黏蛋白在維持氣道和肺部健康起著至關(guān)重要的作用。

    關(guān)鍵詞:黏蛋白;粘液;呼吸道疾病

    人體肺部每天吸入的空氣量高達(dá)12000L,含有超過1000億顆顆粒,化學(xué)物質(zhì)和病原體,為了保持健康的肺部,氣道受到細(xì)胞外水凝膠(粘液屏障)的保護(hù)。粘液形成不連續(xù)的層,維持這種屏障對(duì)于保護(hù)氣道上皮是至關(guān)重要的,因?yàn)樗峁┝讼忍烀庖叻烙牡谝痪€,捕獲吸入的顆粒和病原體,并溶解有毒氣體,從而防止下面組織的侵入和損傷。粘液中夾帶的顆粒和有毒物質(zhì)從中除去通過纖毛的協(xié)同搏動(dòng)以及這種關(guān)鍵保護(hù)機(jī)制的損傷導(dǎo)致氣道粘液積聚和堵塞以及感染和炎癥,這是阻塞性氣道疾病的共同特征。粘液是一種復(fù)雜的粘彈性分泌物,含有蛋白質(zhì),脂質(zhì),離子和水;粘液的主要大分子成分是O-連接的糖蛋白,粘蛋白。

    1黏蛋白的種類與功能

    已經(jīng)鑒定了總共21種粘蛋白基因,其分為兩個(gè)家族:分泌的粘蛋白和細(xì)胞膜結(jié)合粘蛋白。氣道中產(chǎn)生的主要粘蛋白是分泌的聚合粘蛋白MUC5AC和MUC5B 以及細(xì)胞膜結(jié)合的粘蛋白MUC1,MUC4,MUC16和MUC20 。細(xì)胞膜結(jié)合粘蛋白圍繞在纖毛周圍形成凝膠狀,這對(duì)于纖毛將粘液從呼吸道正常移出至關(guān)重要。

    在氣道中,有兩種不同的富含粘蛋白的環(huán)境:纖周液體層(PCL)和粘彈性粘液凝膠。PCL被高濃度的細(xì)胞膜結(jié)合粘蛋白占據(jù),MUC16,MUC4和MUC20定位于纖毛上,MUC1位于微絨毛上,粘蛋白高度在190-1500nm之間。細(xì)胞膜結(jié)合粘蛋白之間的分子間排斥形成半透性的刷狀屏障,最大孔徑約為40nm,保護(hù)氣道上皮免受病毒穿透。這種富含粘蛋白的環(huán)境在纖毛調(diào)節(jié)粘液的運(yùn)動(dòng)中也起著關(guān)鍵作用。保持氣道粘液纖毛清除功能的最佳PCL高度為5-8 mm,通過調(diào)節(jié)氣道表面水合作用維持纖毛自由移動(dòng)和最佳氣道粘液纖毛清除功能 。

    2.粘液成分及其作用

    為了有效屏障保護(hù),理想的粘液應(yīng)包含98%的水和2%的固體。然而,在粘液阻塞性疾病中,粘液的粘蛋白含量增加[3],再加上水含量降低,導(dǎo)致氣道粘液纖毛清除功能受損[4]。在這些阻塞性氣道疾病中,增加粘蛋白濃度損害氣道粘液纖毛清除功能的一種機(jī)制是通過增加粘膜層的滲透壓來壓縮PCL并使纖毛塌陷。靜態(tài)粘液屏障從保護(hù)性轉(zhuǎn)變?yōu)椴B(tài)性,攜帶細(xì)菌并導(dǎo)致感染和炎癥[5]。很明顯,粘蛋白濃度對(duì)于有效的粘液轉(zhuǎn)運(yùn)至關(guān)重要,粘蛋白濃度增加導(dǎo)致粘液粘彈性增加和MCC功能失調(diào)[2]。

    在CF和COPD中,MUC5B是從肺中咳出的主要粘蛋白。在COPD痰中,MUC5AC和MUC5B均增加,MUC5AC與MUC5B的比例增加。在有COPD的吸煙者的MUC5AC水平升高[6]。MUC5B過量產(chǎn)生與疾病嚴(yán)重程度的增加和肺功能的降低相關(guān)[11]。 在哮喘中,MUC5AC水平顯著增加,而MUC5B水平保持穩(wěn)定或降低[1]。有趣的是,在哮喘中,MUC5AC已顯示與上皮有關(guān),這與粘膜纖毛功能障礙和粘液栓形成有關(guān)[7]。

    3.粘蛋白類型—基因產(chǎn)物和糖形式

    在CF和COPD中觀察到的MUC5B的增加主要是由于低電荷糖形式的增加。 此外,MUC5B的低電荷糖型是吸煙者痰液中具有氣道阻塞的突出粘蛋白。 在致命性哮喘中,阻塞呼吸道的粘液富含MUC5B的低電荷糖型。最近,對(duì)哮喘患兒MUC5B糖型的分析表明,低電荷糖型與急性哮喘最相關(guān)[1]。這些研究通常表明這種糖基化MUC5B變異在疾病中有所增加。然而,不同的MUC5B糖型的功能意義尚待闡明。

    粘蛋白電荷糖型差異的性質(zhì)尚未確定。然而,在MUC5AC和MUC5B上發(fā)現(xiàn)的粘蛋白聚糖的非還原末端結(jié)構(gòu)包含兩個(gè)硫酸基團(tuán)和唾液酸(帶或不帶O-乙?;埢?。此外,粘蛋白被各種各樣的O-聚糖所取代,這些O-聚糖在個(gè)體之間可能存在很大差異。

    4.總結(jié)與展望

    聚合粘蛋白MUC5AC和MUC5B在保護(hù)肺中起著至關(guān)重要的作用。 在過去的十年中,對(duì)肺粘蛋白的結(jié)構(gòu)和功能的理解有了很大的進(jìn)步,但是我們的知識(shí)仍然存在許多根本的差距。 最重要的是,控制粘液凝膠形成的關(guān)鍵因素是什么。 對(duì)粘蛋白生物學(xué)這些基本方面的認(rèn)識(shí)的提高將為減輕氣道粘液阻塞的策略提供依據(jù)。

    參考文獻(xiàn):

    [1]Welsh, K.G., Rousseau, K., Fisher, G., Bonser, L.R., Bradding, P., Brightling, C.E. et al. (2017) MUC5AC and a glycosylated variant of MUC5B alter mucin composition in children with acute asthma. Chest 152, 771–779

    [2]Anderson, W.H., Coakley, R.D., Button, B., Henderson, A.G., Zeman, K.L., Alexis, N.E. et al. (2015) The relationship of mucus concentration (hydration) to mucus osmotic pressure and transport in chronic bronchitis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 192, 182–190

    [3]Button, B., Anderson, W.H. and Boucher, R.C. (2016) Mucus hyperconcentration as a unifying aspect of the chronic bronchitic phenotype. Ann. Am.Thorac. Soc. 3(Suppl 2), S156–S162

    [4]Fahy, J.V. and Dickey, B.F. (2010) Airway mucus function and dysfunction. N. Engl. J. Med. 363, 2233–2247

    [5]Zemanick, E.T. and Hoffman, L.R. (2016) Cystic fibrosis: microbiology and host response. Pediatr. Clin. North Am. 63, 617–636

    [6]Kesimer, M., Ford, A.A., Ceppe, A., Radicioni, G., Cao, R., Davis, C.W. et al. (2017) Airway mucin concentration as a marker of chronic bronchitis.N. Engl. J. Med. 377, 911–922

    [7]Bonser, L.R., Zlock, L., Finkbeiner, W. and Erle, D.J. (2016) Epithelial tethering of MUC5AC-rich mucus impairs mucociliary transport in asthma. J. Clin.Invest. 126, 2367–2371

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