特發(fā)性矮身材病因的研究進展

栗瑤 王碩 邵娜 黃大元 譚傳梅

[摘要]特發(fā)性矮身材（idiopathic short stature，ISS）是兒童矮身材中最常見的類型，其發(fā)病機制尚不明確。盡管ISS可應用生長激素治療，但是療效有限，這促使臨床醫(yī)生不斷探究ISS的病因。近來研究顯示ISS病因與內(nèi)分泌、信息傳遞途徑的缺陷及其相關基因的突變等因素有關，現(xiàn)總結為以下幾點：生長激素-胰島素樣生長因子1（GH-IGF-1）軸及相關基因;軟骨生長板的相關基因及激素;其他相關因素。本文就近幾年ISS病因研究進展作一綜述。

[關鍵詞]特發(fā)性矮身材;病因;兒童;研究進展

[中圖分類號] R725.8? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）8（a）-0023-04

[Abstract] Idiopathic short stature （ISS） is the most common type in children with short stature， and its pathogenesis is unclear. Although ISS can be treated with growth hormone， its efficacy is limited， which has prompted clinicians to further explore the etiology of ISS. Recent studies have shown that the etiology of ISS is related to endocrine， defect of information transmission pathway and mutation of related genes， which are summarized as follows： growth hormone-insulin-like growth factor 1 （GH-IGF-1） axis and related genes， the related genes and hormones of the cartilage growth plate and other relevant factors. This article reviews the etiology of ISS in recent years.

[Key words] Idiopathic short stature; Etiology; Children; Research progress

特發(fā)性矮身材（idiopathic short stature，ISS）是指個體身高低于同性別、年齡、種族、正常兒童平均身高的2個標準差（-2SD）或第3百分位，即出生時體重及生長激素水平正常，排除全身性、內(nèi)分泌性、營養(yǎng)性或染色體異常等已知病因導致的矮身材[1]。ISS是臨床上最常見的矮小原因，占矮小患兒發(fā)病率的60%～80%，目前將體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲和家族性矮身材歸于ISS范疇[2]。近年來隨著遺傳學診斷技術的發(fā)展，新發(fā)現(xiàn)了諸多導致ISS的因素，本文就近幾年ISS病因研究進展作一綜述。

1生長激素-胰島素樣生長因子1（GH-IGF-1）軸作用機制

下丘腦分泌的生長激素釋放激素和生長抑素共同調(diào)節(jié)脈垂體分泌生長激素（growth hormone，GH），GH與生長激素結合蛋白（growth hormone binding protein，GHBP）結合運輸至靶組織后與GH受體（growth hormone receptors，GHR）結合，刺激肝和骨骼肌等組織合成分泌胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1），IGF-1與胰島素樣生長因子結合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3）結合運輸至相應靶組織，與胰島素樣生長因子受體（insulin-like growth-factor receptor，IGFR）結合激活下游信號通路，從而刺激生長板軟骨細胞增值及鈣化，促進骨骼增長[1，3]。此軸相關因素異常均會導致矮小發(fā)生。

1.1 GH本身活性異常

GH1基因在脈垂體的生長激素分泌細胞中表達，其突變可使GH的生物活性降低甚至喪失，臨床表現(xiàn)為矮小，血GH水平升高或正常，但IGF-1水平降低，此類矮小兒童予重組人生長激素（r-hGH）治療后體內(nèi)的IGF-1水平明顯增加，生長速率較前增快。GH亦有多種同型異構體，其生物活性及免疫活性均不同，以單體型的22KDa-hGHI含量最豐富，20KDa-hGH次之。研究發(fā)現(xiàn)ISS兒童20KDa-hGHI所占比例明顯高于正常兒童且22KDa與GHR及GHBP結合能力明顯高于20KDa[4]，由此推測20KDa-hGHI所占比例的相對增多可能是ISS的發(fā)病機制之一。因此GH生物活性的降低可引發(fā)矮身材。

1.2 GHBP水平

GHBP由GHR胞外段裂解而成，故可通過檢測血中GHBP含量來反映GHR的水平。GHBP通過減慢GH的清除率來平衡血循環(huán)中游離與結合GH之間的比例。加拿大2000年第89屆內(nèi)分泌學會報道指出，高水平的GHBP會抑制外周GH轉運及與靶細胞結合，從而影響GH發(fā)揮作用，導致ISS發(fā)生[5]。圍繞這一觀點，近來有學者的研究顯示，高水平GHBP的ISS患兒在采用r-hGH治療后，不僅生長速率較前增長，而且血清GHBP水平與治療前相比明顯降低[6]。因此GHBP可作為ISS患兒應用r-hGH替代治療效果的依據(jù)。

1.3 GHR基因突變

GHR基因是首先被證明與生長相關的基因，其突變會導致生長激素不敏感綜合征（GHIS），表現(xiàn)為嚴重生長落后、低水平的IGF-1和高水平的GH。于意等[7]為探討GHR基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）與ISS遺傳易感性的關系，發(fā)現(xiàn)了3個可能與ISS的遺傳易感性有關的陽性位點及不同的GHR基因分型對GH敏感性亦不同。此外GHR基因多態(tài)性不僅與出生后生長有關，還與胎兒宮內(nèi)生長速度有關。

1.4 IGF-1缺乏

IGF-1基因突變?yōu)槌Ｈ旧w隱性遺傳，在胎兒期已有表達，出生后主要依賴GH，臨床表現(xiàn)為嚴重的宮內(nèi)及出生后生長受限。部分ISS患兒存在原發(fā)性IGF缺乏（IGFD），即在GH分泌正常的情況下IGF濃度仍然很低。有學者研究認為IGF-1基因突變后IGF-1的功能或蛋白翻譯后的的差異均表現(xiàn)為嚴重的IGF-1缺乏，且使用rhGH治療ISS患兒是沒有療效的[8]。因此如果對生長激素治療效果不好且IGF-1低的患兒可以考慮rhIGF-1治療。當然矮身材不僅在于IGF-I的絕對缺陷，還包括生物可利用的IGF-I的缺陷。近來研究表明IGF-1ALS基因DNA序列突變促使IGFALS蛋白水平的低表達從而導致生長發(fā)育的延遲[9]。因胰島素樣生長因子酸不穩(wěn)定亞基單位（IGF-1ALS）對維持IGF-1與IGFBP-3結合成三聚體（IGF-1+IGFBP-3+ALS）、延長IGF-1的半衰期起重要的作用。Wit等[10]在嚴重矮小的患兒中發(fā)現(xiàn)IGFALS缺陷會降低血清IGF-1和IGFBP-3的水平。因此在臨床中若發(fā)現(xiàn)矮小患兒IGF-I和IGFBP-3的水平低于正常時，需警惕ALS異常可能。

1.5 IGF-1R基因缺陷

IGF-1R濃度的高低對IGF-1發(fā)揮促生長活性起重要作用，因此IGF-1R基因突變可引起生長障礙。李靜等[11]研究顯示，ISS組和正常組比較，IGF-1R表達存在差異，且IGF-1R表達與患兒身高差成正相關（P<0.05），印證了IGF-1R缺乏是部分ISS的原因。近來對IGF-1R基因單核苷酸多態(tài)性（SNPs）研究較多，Yang等[12]通過對臨床診斷為ISS的712例兒童和575名正常兒童SNPs進行了基因分型，發(fā)現(xiàn)IGF-1R SNP不僅與ISS的不同臨床表型相關，而且IGF-1R不同基因型可能與性別的遺傳易感性亦有相關性。

1.6 IGFBP-3基因突變

IGFBP-3基因位于7p12-p13區(qū)域，其編碼的IGFBP-3是人體內(nèi)IGF-1主要載體蛋白[13]。IGFBP-3通過延長IGF-1在循環(huán)中的半衰期，從而促進身高的生長，還可以與IGF-1R競爭結合IGF-1，使血清有活性的游離IGF-1降低。國外學者[14]研究認為IGFBP-3增高使游離IGF-1降低是導致某些青春期前ISS兒童生長障礙的原因。而國內(nèi)侯小霞等[15]研究發(fā)現(xiàn)當ISS兒童體內(nèi)IGFBP-3水平明顯低下時，體內(nèi)的IGF-1水平也會低于正常參考均值。因此人體內(nèi)IGFBP-3水平的高低均會影響IGF-1促生長作用。

2調(diào)控骨生長板的相關因素

2.1 IHH基因異常

IHH基因是調(diào)控軟骨細胞增殖和分化的核心基因之一，IHH的基因突變和多種骨生長缺陷疾病相關。Vasques等[16]對290例生長障礙患者進行IHH缺陷篩查，結果顯示，在IHH中發(fā)現(xiàn)了10種致病或可能致病的變異類型，其中5種類型IHH突變雜合子對rhGH治療有較好的療效。上述結果表明IHH的致病變異與矮身材有相關性。

2.2 Shox基因異常

Shox基因位于性染色體Xp22.33和Yp11.2的擬常染色體區(qū)域，故Shox基因異常的家族顯性遺傳方式突出，其單倍體劑量不足可加速生長板的融合，使線性生長受阻。其基因缺陷患者具有顯著的表型異質(zhì)性，純合突變導致的最嚴重表型被稱為Langer中胚層發(fā)育不良，表現(xiàn)為嚴重的骨骼發(fā)育不良，高度矮小，四肢長骨極短及馬德隆畸形（橈骨縮短彎曲及其遠端骨骺三角形化），其雜合子突變導致Léri-Weill神經(jīng)營養(yǎng)不良癥伴輕度骨骼發(fā)育不良[17]。研究統(tǒng)計ISS中Shox基因異常的檢出率為2%～15%，其中雜合狀態(tài)的Shox突變在ISS中占4%～5%[18-19]。肢中部發(fā)育不良和肌肉肥大是Shox基因異常最明顯的特征，而輕微的馬德隆畸形作為篩查和早期診斷Shox基因異常的依據(jù)。

2.3 NPR2基因與NPPC基因突變

NPR2基因是B型利鈉肽受體（NPR-B）的編碼基因。NPPC基因編碼C型利鈉肽（CNP），而CNP是NPR-B的配體。當NPR-B與CNP結合后激活鳥苷酸環(huán)化酶，促進重組人成纖維細胞生長因子受體（FGFR3）信號傳導，從而促進了軟骨細胞的增殖和分化。近來研究顯示在家族性矮身材病例中檢測出NPR2基因突變率為13.6%，其純合突變可導致M型肢端肢中發(fā)育不良，表現(xiàn)為四肢極短的矮身材，而雜合子突變導致的表型與Shox單倍體功能不全導致的中胚層缺失相似，但除外馬德隆畸形[20]。最近Hisado-Oliva等[21]在兩個矮小的家庭中發(fā)現(xiàn)了2個NPPC雜合子突變，這一發(fā)現(xiàn)為CNP類似物短期治療的臨床試驗提供了有力的證據(jù)。

2.4 FGFR3基因突變

FGFR3基因位于4p16.3，此基因突變后通過減少增殖區(qū)的增殖，加速肥大細胞分化而導致多種骨骼發(fā)育障礙[22]，其臨床表型包括軟骨發(fā)育不良、不典型增生和四肢極短、肋骨不發(fā)達的致死性骨骼發(fā)育不良。有研究者在身材勻稱的家族性矮小患兒中發(fā)現(xiàn)FGFR3基因的突變[23]，由此推測FGFR3基因突變是引起非綜合征家族性矮身材的原因之一。

2.5 ACAN基因突變

ACAN基因編碼ACAN，后者是生長板軟骨中含量最豐富的蛋白聚糖，對維持生長板軟骨正常的結構和功能至關重要。研究認為ACAN基因突變可表現(xiàn)為嚴重的骨骼發(fā)育不良、身材矮小、短趾（指）及嚴重的面中線發(fā)育不良或僅表現(xiàn)為矮身材[24]。最近Dateki等[25]在X線骨骼發(fā)育正常的ISS兒童中發(fā)現(xiàn)了一個ACAN雜合子突變，印證了ACAN突變是沒有異常骨骼特征的ISS原因之一。Hu等[26]對218例中國ISS兒童進行研究，結果顯示，ACAN缺陷患病率約為1.4%，提示ACAN突變是家族性嚴重身材矮小的一個相對常見原因。