免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)皮膚不良反應(yīng)診治建議

斯曉燕 何春霞 張麗 劉小偉 李玥 王漢萍 郭瀟瀟 周佳鑫 段煉 張力

1 概況

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）已成功應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤等。常見的ICIs包括細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）單克隆抗體ipilimumab、程序化細(xì)胞死亡蛋白（programmed death 1, PD-1）單克隆抗體納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）及程序化細(xì)胞死亡配體-1（programmed death ligand 1, PD-L1）單克隆抗體atezolizumab。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑使用過程中會(huì)發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events,irAEs）。皮膚不良事件是最常見的irAEs，發(fā)生率分別為ipilimumab 43%-45%，納武利尤單抗和帕博利珠單抗34%[1]。皮膚毒性可以在治療早期出現(xiàn)（治療開始后的前幾個(gè)星期），也有報(bào)道在治療結(jié)束后出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)的病例[2]。

免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制目前尚不完全明確，但顯然是和PD-1/PD-L1和CTLA-4受體阻斷介導(dǎo)的T細(xì)胞活化相關(guān)[3]。文獻(xiàn)[4]報(bào)道了73例晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受納武利尤單抗或帕博利珠單抗，25例（34.2%）出現(xiàn)免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)，療效為完全緩解/部分緩解的患者比療效為疾病穩(wěn)定/疾病進(jìn)展的患者皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率高（68.2%vs19.6%）。腫瘤組織和皮膚活檢組織中有9種共同抗原，在體外能激活CD4+和CD8+T細(xì)胞。

免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)多數(shù)較輕，嚴(yán)重的不良反應(yīng)較為罕見。目前報(bào)道的有伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS）、急性發(fā)熱性嗜中性皮病（acute febrile neutrophilic dermatosis, Sweet綜合征）、Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis, TEN）。

大多數(shù)免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)對(duì)治療有反應(yīng)，而生物制劑對(duì)皮質(zhì)類固醇難治性疾病患者有效。嗜酸性粒細(xì)胞增多、白介素-6（interleukin 6, IL-6）、白介素-10（interleukin 10, IL-10）、免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE）升高與免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)相關(guān)，可能是皮膚不良反應(yīng)治療的靶點(diǎn)[5]。

2 各種皮膚不良反應(yīng)處理

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology, ESMO）和中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）都有免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)管理的臨床指南。在使用ICIs之前做基線皮膚檢查，已知有免疫相關(guān)性皮膚病史的患者應(yīng)該到皮膚科就診進(jìn)行基線皮膚檢查，如大皰性類天皰瘡、銀屑病、扁平苔蘚、紅斑狼瘡。發(fā)生皮膚不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問病史，包括皮疹嚴(yán)重程度、合并癥、伴隨用藥；查體需要包括全身皮膚檢查，皮疹形態(tài)（特別是水皰）、皮疹的面積，黏膜是否受累。確診免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)時(shí)，需除外其他皮膚問題，如感染、其他藥物作用、其他系統(tǒng)性疾病、原發(fā)皮膚疾病。

2.1 斑丘疹 斑丘疹是免疫治療引起的最常見的皮疹。NCCN免疫相關(guān)毒性反應(yīng)管理指南（2019年第1版）將斑丘疹的嚴(yán)重程度分為輕度（1級(jí)）、中度（2級(jí)）和重度（3級(jí)-4級(jí)）。CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南按照常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE4.0）將斑丘疹分為3級(jí)。ESMO免疫治療的毒性指南將皮疹分為4級(jí)[1]。ESMO指南提出，當(dāng)皮疹面積定義30%時(shí)，皮疹分級(jí)為3級(jí)是否合適。當(dāng)皮疹盡管彌漫但程度較輕時(shí)，分為2級(jí)更合適。三個(gè)指南總體的處理推薦都是一致的（表1）。對(duì)于2級(jí)的皮疹，ESMO指南推薦繼續(xù)使用ICIs，而NCCN指南和CSCO指南建議可以考慮暫停ICIs。因此，對(duì)于彌漫但程度較輕的皮疹，ESMO指南更傾向于繼續(xù)使用ICIs。NCCN指南對(duì)于系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素的患者，在癥狀改善至≤1級(jí)后，4周-6周逐步減量停藥，推薦的治療療程比ESMO指南稍長(zhǎng)。

需要注意的是，斑丘疹可能是其他免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的早期表現(xiàn)，如苔蘚樣反應(yīng)、銀屑病、大皰性類天皰瘡等。因此對(duì)于不典型的、嚴(yán)重的、持續(xù)反復(fù)的皮疹，需要行進(jìn)一步的檢查，特別是皮膚活檢。2.2 瘙癢 瘙癢也是ICIs引起的最常見的不良反應(yīng)之一。薈萃分析顯示納武利尤單抗和帕博利珠單抗引起的所有級(jí)別的瘙癢發(fā)生率為13%-20%[6]。在ipilimumab和聯(lián)合使用時(shí)發(fā)生率更高，在抗PD-L1單抗的治療中發(fā)生率略低。瘙癢可以與皮疹同時(shí)存在，也可以出現(xiàn)在皮膚外觀正常的患者中。NCCN指南和CSCO指南將瘙癢分為3級(jí)（表2），兩個(gè)指南對(duì)于瘙癢的處理基本一致。文獻(xiàn)報(bào)道[7]阿瑞匹坦（80 mg，每日1次，服用5 d）治療納武利尤單抗引起的難治性瘙癢。

2.3 苔蘚樣皮炎 苔蘚樣皮炎可在治療后數(shù)周至數(shù)月后出現(xiàn)。臨床上可表現(xiàn)為膿皰、丘疹和斑塊。病理上可表現(xiàn)為帶狀淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、角化過度、顆粒層和棘層增厚、角化不良，可伴有明顯的表皮增生；也可表現(xiàn)為角化不全、海綿狀水腫、皮膚附屬器/血管周圍炎癥和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。治療主要是局部外用糖皮質(zhì)激素，少數(shù)情況需要口服糖皮質(zhì)激素、光療和阿維A。

2.4 銀屑病 在ICIs治療過程中可出現(xiàn)銀屑病病情加重或是新發(fā)銀屑病，新發(fā)的銀屑病常在用藥數(shù)月后出現(xiàn)，掌跖和頭皮都可能受累，可伴有銀屑病關(guān)節(jié)炎。常見斑塊型銀屑病，可同時(shí)出現(xiàn)點(diǎn)滴型銀屑病、掌跖銀屑病或掌跖膿皰病。ICIs引起銀屑病的病理機(jī)制尚未明確。可能與PD-1軸下調(diào)T輔助細(xì)胞1（Th1）/Th17信號(hào)通路有關(guān)。PD-1抑制可以促進(jìn)Th17淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子過度表達(dá)。這些患者還可能有血清IL-6水平的升高[8]。治療上，可以局部使用糖皮質(zhì)激素、光療、口服阿維A、全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。文獻(xiàn)報(bào)告了1例帕博利珠單抗誘發(fā)銀屑病的晚期黑色素瘤患者，對(duì)全身性皮質(zhì)類固醇治療效果不佳，使用白介素-17A（interleukin 17A, IL-17A）抑制劑蘇金單抗（secukinumab）后銀屑病緩解[9]。目前認(rèn)為抗TNF-α治療可能效果不佳。對(duì)伴有銀屑病關(guān)節(jié)炎的患者，可以考慮使用甲氨蝶呤、全身糖皮質(zhì)激素。

表 1 免疫治療相關(guān)斑丘疹管理Tab 1 Management of immunotherapy-related maculopapular rash

2.5 白癜風(fēng) 白癜風(fēng)多數(shù)發(fā)生在使用ICIs的黑色素瘤患者中，但偶爾也有其他腫瘤的報(bào)道[10,11]。薈萃分析顯示帕博利珠單抗和納武利尤單抗使用過程中發(fā)生率分別為8.3%和7.5%[6]。免疫治療相關(guān)的白癜風(fēng)可能與黑色素瘤細(xì)胞和正常黑色素細(xì)胞共有的抗原交叉反應(yīng)相關(guān)。白癜風(fēng)多數(shù)發(fā)生在治療后的數(shù)月，常見的為雙側(cè)對(duì)稱分布。白癜風(fēng)樣皮疹在治療停止后仍會(huì)持續(xù)。在黑色素瘤治療中，白癜風(fēng)可能是療效好的預(yù)測(cè)因子。有個(gè)案報(bào)道，白癜風(fēng)的再色素化與黑色素瘤復(fù)發(fā)相關(guān)[12]。

2.6 大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid, BP） ICIs治療可引起免疫相關(guān)的BP，或者可以使之前存在的BP加重。BP可在ICIs治療后快速發(fā)生，也可在治療數(shù)月后發(fā)生。前期可表現(xiàn)為瘙癢和非特異性斑丘疹，黏膜受累少見。直接免疫熒光顯示基底膜帶IgG和補(bǔ)體C3的線狀沉積?？笲P230抗體可為陽(yáng)性。出現(xiàn)BP的患者需要停用ICIs。治療上可使用局部或全身皮質(zhì)類固醇。也有文獻(xiàn)報(bào)道使用利妥昔單抗和奧馬珠單抗。有報(bào)道在停止使用ICIs數(shù)月后仍有皮疹的持續(xù)。Lopez等[13]總結(jié)了21例ICIs相關(guān)的BP患者，多數(shù)發(fā)生在用藥后6個(gè)月-8個(gè)月內(nèi)，在BP出現(xiàn)之前或出現(xiàn)時(shí)多數(shù)伴有明顯的瘙癢，大多數(shù)患者（76%）需要停用ICIs。

表 2 免疫治療相關(guān)的皮膚瘙癢管理Tab 2 Management of immunotherapy-related pruritus

2.7 皮膚毛細(xì)血管增生癥（cutaneous capillary endothelial proliferation, CCEP） 王峰等[14]報(bào)道在卡瑞利珠單抗（camrelizumab）治療原發(fā)性肝癌中出現(xiàn)CCEP，單藥使用發(fā)病率為77.1%，多見于顏面部和體表皮膚，未見發(fā)生于呼吸道和消化道黏膜的病例?？ㄈ鹄閱慰箚嗡幰l(fā)CCEP患者客觀有效率較高。卡瑞利珠單抗與阿帕替尼或FOLFOX4化療方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶）聯(lián)合使用能夠降低CCEP發(fā)生率。CCEP的病理可表現(xiàn)為真皮層內(nèi)薄壁血管呈簇狀增生，血管充血擴(kuò)張，見灶性伴血栓形成趨勢(shì)。處理上主要以局部治療防治感染，必要時(shí)可考慮激光、外科切除；伴有感染時(shí)暫停ICIs，并行抗感染治療。

2.8 Stevens-Johnson綜合征 Stevens-Johnson綜合征是重癥多形紅斑型藥疹。臨床上表現(xiàn)為非特異性斑丘疹、水皰、表皮壞死剝脫，主要累及軀干，可出現(xiàn)黏膜和生殖器潰瘍?？砂橛邪l(fā)熱、咽痛、關(guān)節(jié)痛或腹痛。病理顯示為角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，真皮淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和表皮分離，真表皮交界處及病灶處皮下有CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)及壞死角質(zhì)形成細(xì)胞。免疫組化：浸潤(rùn)的T細(xì)胞為CD8+T細(xì)胞且表達(dá)PD-1。同時(shí)在T細(xì)胞浸潤(rùn)部位的皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)有PD-L1。出現(xiàn)Stevens-Johnson綜合征需要永久停用ICIs，并請(qǐng)皮膚科急會(huì)診，予潑尼松/甲基強(qiáng)的松龍1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，靜脈免疫球蛋白治療。

Salati等[15]報(bào)道了1例女性肺鱗癌患者在使用nivolumab 3周后出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、痛性口腔潰瘍，口唇出血結(jié)痂，下肢及掌跖斑丘疹。血液檢查發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白升高，轉(zhuǎn)氨酶升高。予甲基潑尼松龍1 mg/kg及營(yíng)養(yǎng)支持治療后，患者癥狀逐步緩解。Haratake等[16]報(bào)道了1例肺腺癌患者在使用帕博利珠單抗12天后出現(xiàn)發(fā)熱、乏力，伴皮膚水痘樣皮疹、口腔潰瘍和結(jié)膜充血水腫。皮膚病理提示角質(zhì)形成細(xì)胞壞死、棘層松解性大皰。治療上采用潑尼松龍口服、地塞米松、左氧氟沙星滴眼。30天左右癥狀逐步緩解。

2.9 TEN 臨床表現(xiàn)為廣泛的紅斑、水皰、大皰、表皮壞死、松解、剝脫，表皮松解或剝脫的面積≥全身體表面積的30%，伴有全身中毒癥狀和黏膜受累。病理表現(xiàn)為界面皮炎，真表皮交界處T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡以及表皮壞死伴少量T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫組化顯示少量散在的淋巴細(xì)胞PD-L1染色陽(yáng)性，表皮極少表達(dá)，主要集中在基底層角質(zhì)形成細(xì)胞和黑色素細(xì)胞。治療上需采用糖皮質(zhì)激素和靜脈免疫球蛋白。中毒性表皮壞死松解癥死亡率高。

Vivar等[17]報(bào)道了1例女性黑色素瘤患者在使用ipilimumab 3 mg/kg和納武利尤單抗注射液1 mg/kg后，出現(xiàn)麻疹樣紅斑、瘙癢，停用了ipilimumab，繼續(xù)使用2周期納武利尤單抗（3 mg/kg），3周期后皮疹加重。皮膚活檢病理提示最初為界面皮炎，隨后為表皮全層壞死。予潑尼松1 mg/kg、英夫利昔單抗、靜脈免疫球蛋白治療。但患者最終因合并感染死亡。

2.10 藥疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS）DRESS表現(xiàn)為泛發(fā)性紅斑，嗜酸粒細(xì)胞增多，很多累及肝臟，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。治療上主要采用全身糖皮質(zhì)激素。

Mirza等[18]報(bào)道了1例男性黑色素瘤患者，在接受ipilimumab和納武利尤單抗后出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、面部、背部和胸部的斑丘疹。血常規(guī)提示嗜酸性粒細(xì)胞1.41×109/L。血生化提示谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase, ALT）126 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase, AST）116 U/L，肌酐（creatinine, Cr）1.2 mg/dL。治療上給予甲基強(qiáng)的松龍100 mg靜脈注射每日1次，2 d后皮疹、轉(zhuǎn)氨酶好轉(zhuǎn)。續(xù)貫口服潑尼松100 mg每日1次，每4天減10 mg，療程共8周。

2.11 Sweet綜合征 Sweet綜合征又稱為急性發(fā)熱性嗜中性皮?。╝cute febrile neutrophilic dermatosis）。1964年由Robert Douglas Sweet提出。藥物相關(guān)的Sweet綜合征診斷主要依據(jù)以下臨床特點(diǎn)：突然出現(xiàn)的痛性紅斑或結(jié)節(jié)；組織病理為密集的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)但無白細(xì)胞破碎性血管炎；發(fā)熱＞38oC；藥物暴露和臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系；停藥或全身激素治療后緩解。

Adler等[19]報(bào)道了1例男性黑色素瘤患者，使用4次ipilimumab后出現(xiàn)左手多個(gè)壓痛性的紫紅色結(jié)節(jié)，伴有全身不適、發(fā)熱。血常規(guī)提示白細(xì)胞升高。皮膚活檢病理提示真皮密集的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)伴水腫，無白細(xì)胞破碎性血管炎。停用ipilimumab，并予口服潑尼松1 mg/kg/d，1個(gè)月內(nèi)逐步減停；局部皮質(zhì)激素軟膏?；颊咂ふ钔耆謴?fù)。

3 再次使用ICIs

對(duì)于斑丘疹或者瘙癢，在癥狀恢復(fù)至≤1級(jí)時(shí)，可以考慮再次使用ICIs。但是對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重的威脅生命的水皰性疾病，如Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥和DRESS，永久停用ICIs。

4 皮膚不良反應(yīng)與療效的關(guān)系

在接受抗PD-1單抗的黑色素瘤患者中，免疫相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)——白癜風(fēng)與較好的臨床療效相關(guān)。

5 總結(jié)

免疫相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)雖然發(fā)生率高，但多數(shù)為輕度的皮膚不良反應(yīng)，只有極少數(shù)會(huì)危及生命。加強(qiáng)患者教育，早期識(shí)別、處理嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，使ICIs治療更加安全。