高劑量輔酶Q10改善擴(kuò)張型心肌病心室重構(gòu)的臨床研究

擴(kuò)張型心肌病心室重構(gòu)明顯，病人生存率較低，臨床上常規(guī)治療作用有限。近年來(lái)，心肌能量代謝治療由于能改善心肌細(xì)胞能量代謝及機(jī)械做功，逐漸成為一種新的治療手段。這一治療策略有別于改善血流動(dòng)力學(xué)及阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌因子的病理機(jī)制[1-2]。輔酶Q10是機(jī)體最重要的輔酶之一，是組成呼吸鏈及合成能量物質(zhì)ATP的必要組成成分，可以作為細(xì)胞代謝與呼吸的激活劑，具有能量補(bǔ)充劑的重要作用，廣泛用于心力衰竭治療[3]。但擴(kuò)張型心肌病能量代謝嚴(yán)重不足，常規(guī)治療可能療效有限。推測(cè)高劑量輔酶Q10可能通過(guò)改善心肌能量代謝進(jìn)而改善心室重構(gòu)。為明確其效果，本研究應(yīng)用高劑量輔酶Q10對(duì)擴(kuò)張型心肌病病人進(jìn)行治療，觀察其臨床療效及相關(guān)心室重構(gòu)指標(biāo)，并探討其保護(hù)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 觀察對(duì)象 選取2017年1月—2017年5月我院擴(kuò)張型心肌病病人80例，診斷符合2016年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：血壓過(guò)低者(收縮壓≤80 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)；Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯；紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)；肺源性心臟??；瓣膜??；冠心病及其他心肌?。缓喜?yán)重感染性疾?。粐?yán)重肝腎功能不全等。將病人分為對(duì)照組(46例)與試驗(yàn)組(34例)。對(duì)照組，男28例，女18例；年齡35～65(48.8±15.8)歲。試驗(yàn)組，男22例，女12例；年齡36～65(50.2±14.2)歲。兩組年齡、性別、心功能、肝腎功能等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 所有病人均接受基本藥物治療，包括：利尿劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)阻滯劑、螺內(nèi)酯、β受體阻滯劑，酌情使用正性肌力藥物等治療。試驗(yàn)組在病情穩(wěn)定的基礎(chǔ)上逐漸加量輔酶Q10(商品名為能氣朗，美納里尼公司，10 mg)至50 mg，每日3次。對(duì)照組僅接受基本藥物治療及輔酶Q1010 mg，每日3次。病人知情同意并簽訂書(shū)面知情同意書(shū)，告知其可能收益及風(fēng)險(xiǎn)。兩組均治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3．1 血液標(biāo)本采集及檢測(cè) 所有病人于治療前后抽取清晨空腹靜脈血8 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清。用雙抗體夾心ELISA法測(cè)定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素6(IL-6)水平，試劑盒購(gòu)于R&D公司。采用放射免疫分析法檢測(cè)超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)水平，試劑盒購(gòu)于南京建成生物工程研究所。

1.3.2 心臟超聲檢測(cè) 所有病人入院即接受心臟超聲多普勒檢測(cè)，主要指標(biāo)包括左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，由專(zhuān)人操作。6個(gè)月后再次復(fù)查。

1.3.3 血清基質(zhì)金屬蛋白酶測(cè)定 所有病人治療前后均檢測(cè)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物-2(TIMP-2)，試劑盒購(gòu)于日本第一精細(xì)化工有限公司。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較(見(jiàn)表1)

表1 兩組臨床資料比較

注：TC為總膽固醇；TG為三酰甘油；HDL為高密度脂蛋白；LDL為低密度脂蛋白；AST為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

2.2 兩組 6 min步行距離比較 治療前，兩組6 min步行距離比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組6 min步行距離均增加(P<0.05)，且試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組LVESD、LVEDD及LVEF比較(見(jiàn)表3)

2.4 兩組氧化應(yīng)激及炎癥指標(biāo)比較(見(jiàn)表4)

2.5 兩組MMP-2、TIMP-2水平比較(見(jiàn)表5)

組別例數(shù)時(shí)間6 min步行距離對(duì)照組46治療前323.2±89.6治療后466.7±175.41)試驗(yàn)組34治療前316.8±96.3治療后 556.3±206.61)2)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

組別例數(shù)時(shí)間LVESD(mm)LVEDD(mm)LVEF(%)對(duì)照組46治療前52.2±19.765.8±22.638.6±9.21治療后47.6±15.461.6±21.542.8±10.31)試驗(yàn)組 34治療前51.6±16.166.1±20.238.8±9.43治療后44.2±12.21)57.0±16.31)46.3±12.71)

與本組治療前比較，1)P<0.05

組別例數(shù)時(shí)間MDA (mmol/L)SOD(U/mL)TNF-α(ng/L)IL-6(ng/L)對(duì)照組46治療前16.8±9.473.5±37.819.2±10.4193.6±89.9治療后11.1±7.31)128.4±61.81)11.5±6.181)135.3±74.71)試驗(yàn)組34治療前17.2±7.5 71.6±36.220.3±12.3201.5±100.2治療后7.0±4.31)2)178.3±85.61)2)6.32±4.541)2)87.8±43.71)2)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

組別 例數(shù)時(shí)間MMP-2TIMP-2對(duì)照組46治療前1 793.2±889.352.6±23.4治療后1 614.2±729.0 50.6±22.7試驗(yàn)組34治療前1 831.8±732.653.5±23.1治療后 907.4±442.41)2) 31.4±18.61)2)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

3 討 論

擴(kuò)張型心肌病是一種病因不明的心肌病，多種因素所致心臟擴(kuò)大，心肌彌漫性受損，最終走向心力衰竭[1-2]。在其發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，病變心肌細(xì)胞相對(duì)缺血、缺氧、離子泵失活、代謝產(chǎn)物聚集，使得心肌長(zhǎng)期處于饑餓狀態(tài)，能量嚴(yán)重不足，加重病情進(jìn)展[5]。因此，在現(xiàn)有治療基礎(chǔ)上改善心肌能量可能是另一重要治療手段。

心肌細(xì)胞保護(hù)是在深入研究心肌缺血-再灌注損傷后提出的概念[6]。部分藥物不是改善心肌灌注，而是直接增強(qiáng)心肌細(xì)胞對(duì)缺血缺氧的抵抗力及耐受力，繼而保持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整和功能正常。輔酶Q10是其中的代表藥物，主要參與線粒體內(nèi)膜呼吸鏈的組成，并作為遞氫體參與細(xì)胞的氧化磷酸化，促進(jìn)ATP的高效合成，是重要的能量代謝制劑[3]。此外，輔酶Q10還具有生物膜穩(wěn)定作用和抗氧化的特性[7]。目前研究已經(jīng)證實(shí)擴(kuò)張型心肌病病人血漿輔酶Q10濃度明顯下降[8]。因此，高劑量輔酶Q10可能有助于病變心肌的改善，最終改善心臟重構(gòu)。

本研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組心功能明顯好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為6 min步行距離較對(duì)照組增加明顯。治療后兩組LVESD、LVEDD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但已有減少重構(gòu)的趨勢(shì)；試驗(yàn)組病人心臟大小逆轉(zhuǎn)更明顯；兩組LVEF均升高，試驗(yàn)組升高更明顯(P<0.05)。也有研究認(rèn)為，每日100 mg輔酶并不能改善擴(kuò)張型心肌病血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和心電圖指標(biāo)，也不能提高運(yùn)動(dòng)耐量及減少室性心律失常[9]。研究結(jié)果的相悖可能是由于早期研究的基礎(chǔ)藥物治療尚不完善，而且隨訪時(shí)間較短僅4個(gè)月，能量代謝治療不能顯示出更多的收益。后續(xù)的有關(guān)研究則顯示在成人心肌病心力衰竭中使用為期1年的2 mg/kg的輔酶Q10能夠改善心功能、減少心律失常及住院時(shí)間[10]。后續(xù)也有小型研究證實(shí)150～200 mg的輔酶Q10可以改善心力衰竭病人心功能及增加射血分?jǐn)?shù)[11-12]。

盡管越來(lái)越多的國(guó)外研究證實(shí)高劑量輔酶Q10能夠改善心功能，減少甚至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，但對(duì)輔酶Q10改善心功能及逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)機(jī)制的研究較少，為此本研究觀察了兩組病人氧化應(yīng)激、炎癥因子及血清基質(zhì)金屬蛋白酶的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高劑量輔酶Q10能降低炎癥及氧化應(yīng)激?？紤]輔酶Q10本身是較強(qiáng)的抗氧化劑，推測(cè)輔酶Q10一方面可以直接作用于心肌提供能量，使心肌能量代謝充分發(fā)揮，減少無(wú)氧酵解及氧化產(chǎn)物；另一方面作為一種抗氧化劑直接對(duì)抗心肌氧化應(yīng)激。在這雙重作用下減少炎癥因子釋放，最終使得心肌基質(zhì)金屬蛋白酶下調(diào)，減輕甚至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。但這一作用在常規(guī)治療劑量下不明顯，可能需在高劑量輔酶的干預(yù)下才能實(shí)現(xiàn)。

高劑量輔酶Q10能夠改善擴(kuò)張型心肌病病人心功能，減輕甚至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，這一作用可能與其抗炎、抗氧化應(yīng)激及降低基質(zhì)金屬蛋白酶水平有關(guān)。