白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑在鉑類敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的臨床觀察

王 崇 陸 林 高世樂

卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤，早期診斷困難，70%以上的卵巢癌患者確診時已為晚期(Ⅲ～Ⅳ期)，預(yù)后較差[1]。治療上以手術(shù)切除為主，但是僅42%的患者能夠接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療，術(shù)后輔以含順鉑(cisplatin，DDP)或卡鉑(carboplatin，CBP)兩藥聯(lián)合化療為常見一線治療方案[2,3]。2015年NCCN指南亦推薦紫杉醇/卡鉑聯(lián)合化療，對于一線方案治療已經(jīng)成熟，易于被臨床醫(yī)生和患者接受[4]。但是對于復(fù)發(fā)后的卵巢癌患者，目前尚無統(tǒng)一的、療效確切的治療方案，因順鉑毒性不良反應(yīng)較大，多數(shù)復(fù)發(fā)患者二次治療難以耐受。紫杉醇聯(lián)合卡鉑雖為標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但有較高復(fù)發(fā)率，且紫杉醇在水中幾乎不溶解，必須借助聚氧乙基蓖麻油和無水乙醇助溶，可發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)，且一線化療方案再次使用易于耐藥，無法有效控制腫瘤進展。如何選擇有效治療方案，成為腫瘤科醫(yī)生關(guān)注和研究的熱點，白蛋白結(jié)合型紫杉醇(albumin-bound paclitaxel)是一種新型細(xì)胞毒性藥物，通過與人血白蛋白結(jié)合形成130nm大小的顆粒，其中白蛋白部分能夠與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面的白蛋白表面受體結(jié)合，將紫杉醇通過胞吞作用轉(zhuǎn)運至腫瘤組織內(nèi)，可有更高的抗瘤反應(yīng)性、延長腫瘤進展時間和較低的過敏反應(yīng)[5,6]。對于白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑在復(fù)發(fā)性卵巢患者中療效如何，值得期待。下面就筆者醫(yī)院初治后鉑類敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，分別給予兩種不同化療方案，觀察其療效和不良反應(yīng)，歸納分析總結(jié)如下。

資料與方法

1.一般資料：選取筆者醫(yī)院2014年1月1日～2016年1月1日收治的60例初治后鉑類敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者作為研究對象，患者平均年齡51.6(31～65)歲；有病理學(xué)支持診斷，初始治療術(shù)后FIGO分期Ⅰ期3例，Ⅱ期12例，Ⅲ期39例，Ⅳ期6例，其中漿液性腺癌18例，內(nèi)膜樣腺癌22例，黏液樣腺癌9例，透明細(xì)胞癌3例，腺癌6例，其他2例。復(fù)發(fā)病灶位于盆腔25例，腹腔11例，腹盆腔20例，其他4例。所有患者入組標(biāo)準(zhǔn)：①均接受過腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)以及含鉑方案化療，化療方案為紫杉醇或多西紫杉醇聯(lián)合順鉑或卡鉑，首次治療后評價達CR或PR；②停止化療后12個月以上出現(xiàn)進展或復(fù)發(fā)，即為鉑類敏感性復(fù)發(fā)[7]；③KPS評分≥70分，預(yù)計生存期≥6個月；④經(jīng)影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125定期隨訪明確為腫瘤復(fù)發(fā)，且影像學(xué)有可測量病灶；⑤復(fù)發(fā)后請婦科會診無再次手術(shù)指征；⑥有知情同意書及醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝臟、腎臟、心臟、腦功能不全者；②初次化療含吉西他濱或白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案；③哺乳期、妊娠期女性；④精神疾病不能合作者；⑤第2次復(fù)發(fā)腫瘤；⑥晚期惡病質(zhì)。60例患者按照隨機數(shù)字表法分為對照組28例和治療組32例。對照組給予吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案化療，治療組給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案化療。兩組患者在年齡、病理類型、復(fù)發(fā)部位、KPS評分、腫瘤標(biāo)志物CEA及CA125等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.治療藥物：注射用鹽酸吉西他濱，規(guī)格0.2克/支，國藥準(zhǔn)字H20030104，購自江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司；注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)，規(guī)格100毫克/支，進口藥品注冊證號H20091059，Abraxis BioScienc，LLC；卡鉑注射液，規(guī)格100mg/10ml，國藥準(zhǔn)字H20020180，購自齊魯制藥有限公司。

3.化療方案：對照組28例患者給予吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案化療，具體為吉西他濱1000mg/m2D1/8，卡鉑300mg/m2D1；治療組32例患者給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案化療，白蛋白結(jié)合型紫杉醇260mg/m2D1，卡鉑用法用量同對照組?；熎陂g常規(guī)鎮(zhèn)吐、制酸、補液，每3周為1個化療周期，共行4個周期?；熐俺Ｒ?guī)心電圖、血常規(guī)、肝臟、腎功能電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、尿糞常規(guī)檢查，化療期間常規(guī)復(fù)查血常規(guī)，每3周復(fù)查肝臟、腎功能電解質(zhì)，化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清CEA(正常值≤5ng/ml)及 CA125(正常值<35U/ml)。血液學(xué)毒性按WHO分級標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ度和Ⅱ度者在GCSF支持下繼續(xù)既定劑量化療，Ⅲ度減量25%，Ⅳ度中止化療[8]。

4.評價標(biāo)準(zhǔn)：化療結(jié)束后評價所有患者KPS評分，并復(fù)查影像學(xué)計算腫瘤體積，按實體瘤RECIST1.1評價療效標(biāo)準(zhǔn)分為4級[9]：(1)完全緩解(complete response，CR)：所有目標(biāo)病灶完全消失。(2)部分緩解(partial response，PR)：所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和低于基線≥30%。(3)疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：介于PR和PD之間。(4)疾病進展(progressive disease，PD)：可測量目標(biāo)病灶的直徑總和增加≥20%，除此以外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5mm，或出現(xiàn)新病灶。另外，客觀有效率(objective response rate，ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

5.治療期間常見不良反應(yīng)評價：骨髓抑制程度、胃腸道反應(yīng)程度按WHO分級，詳見表1。

表1 治療期間不良反應(yīng)WHO分級標(biāo)準(zhǔn)

結(jié) 果

1.兩組患者治療前后KPS評分及腫瘤標(biāo)志物變化：對照組與治療組治療后腹痛、腹脹、便秘等臨床癥狀不同程度較前改善，患者飲食、睡眠、食欲、精神狀態(tài)均較前增加，生活質(zhì)量明顯提高，治療組KPS評分稍高于對照組患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療組患者血清CEA及CA125低于對照組患者(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表2。

表2 兩組患者KPS評分及腫瘤標(biāo)志物CEA及 CA125變化

2.所有患者治療后復(fù)查腹部及盆腔增強CT檢查：影像學(xué)評價對照組28例患者中CR、PR、SD、PD為2、13、9、4例，ORR、DCR為53.6%、85.7%；治療組32例患者中CR、PR、SD、PD為6、19、5、2例，ORR、DCR為78.1%、93.8%。與對照組比較，治療組ORR顯著高于對照組(P<0.01)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；治療組DCR高于對照組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表3。

表3 兩組患者臨床療效評價(n)

3.不良反應(yīng)：各組患者治療期間主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)，其中對照組按WHO分級標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉分別為4例(14.3%)、8例(28.6%)、4例(14.3%)；治療組Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉分別為6例(18.6%)、10例(31.3%)、6例(18.8%)，治療組發(fā)生Ⅲ度腹瀉1例(3.1%)，均無Ⅳ度毒性不良反應(yīng)，全組無治療相關(guān)性死亡，詳見表4；治療組1例患者首次化療給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇輸液5min后發(fā)生過敏反應(yīng)1例，給予地塞米松5mg靜脈注射后癥狀緩解，減慢輸液速度未再發(fā)生類似不良反應(yīng)。

表4 不同治療方案Ⅰ～Ⅲ度毒性不良反應(yīng)[n(%)]

4.隨訪：所有復(fù)發(fā)性卵巢癌患者治療后定期復(fù)查，有專人隨訪，無失聯(lián)病例，隨訪率100%。第1年每3個月1次，第2年每6個月1次，第3年及以后每年1次。復(fù)查內(nèi)容包括腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125及腹盆腔增強CT，最后隨訪時間2018年6月1日。所有患者隨訪時間最長44.2個月，最短8.5個月，中位隨訪時間26.9個月；隨訪結(jié)束后對照組存活5例，除1例死于心腦血管疾病，其余死于腫瘤進展，治療組存活9例，1例死于交通意外，其余均死于腫瘤進展。對照組1年、3年、5年生存率分別為71.4%、46.4%、21.4%，治療組1年、3年、5年生存率分別為84.3%、65.6%、34.3%，治療組患者1年、3年、5年生存率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

討 論

據(jù)文獻報道，世界女性惡性腫瘤中卵巢癌位居第7位，病死率位居第4位，在婦科腫瘤中病死率中位居第1位，且發(fā)生率逐年上升[10,11]。近年來，對于卵巢癌的診斷治療一直是臨床醫(yī)生研究的熱點，因確診時多為中晚期，主要治療方法為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后輔助化療[12]。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是指盡最大努力切除原發(fā)病灶及其轉(zhuǎn)移灶，使殘余病灶<2cm[13]。對于術(shù)后患者輔助化療方案選擇中，一線治療方案含紫杉醇或鉑類已被多數(shù)臨床醫(yī)生接受，早期療效較好，但患者最終會復(fù)發(fā)，5年生存率不理想；約有70%～80%的患者在初始治療有效后會復(fù)發(fā)，其中85%的復(fù)發(fā)患者病灶位于腹盆腔內(nèi)，臨床主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、食欲不振，重者腸梗阻[14，15]。對于治療后復(fù)發(fā)患者目前尚無統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，其中鉑類敏感性復(fù)發(fā)患者二線化療仍可使用含鉑方案化療，但單一化療療效有限，對于治療后復(fù)發(fā)患者如何選擇低毒、高效化療方案，盡可能避免交叉耐藥，是二線治療療效及提高患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。

紫杉醇是紅豆杉屬植物中一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物，也是唯一可以促進微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的藥物。腫瘤細(xì)胞接觸到紫杉醇后，紫杉醇以微管為作用靶點，與腫瘤細(xì)胞微管蛋白結(jié)合，促進微管聚合，抑制微管聚集，阻斷細(xì)胞有絲分裂。但是紫杉醇只結(jié)合到聚合的微管上，不與未聚合的微管蛋白二聚體反應(yīng)。且紫杉醇為疏水性化合物，在水中不溶解，需借助無水乙醇、聚氧乙基蓖麻油作為助溶劑，可引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)、骨髓抑制和神經(jīng)毒性[16]。而白蛋白結(jié)合型紫杉醇是美國Abraxis公司研發(fā)的新一代紫杉類藥物，它以人血白蛋白作為藥物載體，其中白蛋白可以與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面的特異性白蛋白表面受體gp60相結(jié)合，促進藥物進入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，可以將更多藥物聚集在癌細(xì)胞內(nèi)，使得藥代動力學(xué)呈線性關(guān)系，提高腫瘤間質(zhì)內(nèi)的紫杉醇濃度，更強效提高抗瘤活性[17]。有研究者通過體外細(xì)胞培養(yǎng)的方法，發(fā)現(xiàn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合和轉(zhuǎn)運是溶劑型紫杉醇的4倍[18]。此外，白蛋白結(jié)合型紫杉醇不含助溶劑，過敏反應(yīng)發(fā)生率極低，無需預(yù)處理，血液毒性、消化道毒性、神經(jīng)毒性均低于紫杉醇注射液。有臨床研究報道，白蛋白結(jié)合型紫杉醇在晚期肺癌和乳腺癌中有較高的臨床反應(yīng)率，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑已被FDA批準(zhǔn)用于一線治療不適合手術(shù)或放療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌,對于既往紫杉醇耐藥的或接受過紫杉醇多重化療的晚期乳腺癌采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇為基礎(chǔ)的化療，仍可以取得療效，但對晚期復(fù)發(fā)卵巢癌報道較少[19，20]。

本研究將白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療鉑類敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者設(shè)定為治療組，通過與對照組比較分析，兩組患者經(jīng)全身化療4個周期后生活質(zhì)量及KPS評分均較治療前提高，治療組KPS評分雖高于對照組，但兩組間患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與樣本量較小有關(guān)?；熀笾委熃M患者血清腫瘤標(biāo)志物CEA及CA125表達水平低于對照組，說明血液學(xué)檢測腫瘤負(fù)荷下降；采用實體瘤RECIST1.1評價療效，治療組患者客觀有效率和疾病控制率分別為78.1%、93.8%，顯著高于對照組的53.6%和85.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可以得出治療組患者化療后療效優(yōu)于對照組。那么在提高療效的同時，治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率如何，是臨床醫(yī)生需要關(guān)注的另一重要問題，通過數(shù)據(jù)分析，兩組患者化療期間常見不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉等，其中骨髓抑制、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療組腹瀉癥狀發(fā)生率為21.9%，高于對照組的14.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。通過對兩組患者KPS評分、實體瘤體積變化、不良反應(yīng)發(fā)生率等指標(biāo)研究，可以得出白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑近期療效客觀，未明顯增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，那么治療后遠(yuǎn)期療效如何，需要進一步隨訪得出，治療組在1、3、5年生存率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，遠(yuǎn)期療效同樣可觀。

綜上所述，對于白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑兩藥方案聯(lián)合化療在鉑類敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，療效確切，不良反應(yīng)可控，值得臨床推廣。