富血小板血漿注射：慢性盤源性腰痛的新療法

1.盤源性腰痛

腰痛是引起老年人和年輕人身體殘疾的主要原因之一，且對社會經(jīng)濟(jì)和健康影響巨大。腰痛的主要原因之一是年齡相關(guān)的椎間盤退變，椎間盤退變累及椎間盤的神經(jīng)組織。刺激纖維環(huán)中的傷害感受器產(chǎn)生的疼痛，稱為“盤源性”疼痛。重要的是，盡管椎間盤外層正常，變性、終板損傷和炎癥仍可刺激椎間盤內(nèi)的疼痛感受器。椎間盤退變是組織和細(xì)胞微環(huán)境變化的動態(tài)過程，最終導(dǎo)致結(jié)構(gòu)破壞和椎間盤功能損害。

報(bào)道稱，盤源性疼痛的病理特征是纖維環(huán)撕裂處血管化肉芽組織生長及廣泛神經(jīng)纖維長入。由于椎間盤的無血管特性，其再生能力有限，因此對椎間盤再生和各種再生相關(guān)的治療方法的研究日益增多。Raj等報(bào)道椎間盤退變伴隨多種生化改變，包括蛋白多糖丟失，膠原纖維丟失，纖維連接蛋白增加，酶活性增加，膠原蛋白、蛋白多糖和纖維連接蛋白碎片增多，以及營養(yǎng)通路的改變。盤源性疼痛的組織學(xué)檢查顯示血管化肉芽組織形成，其沿著纖維環(huán)撕裂的邊緣從髓核延伸至纖維環(huán)的外部，并且增生的神經(jīng)深入纖維環(huán)和髓核。

椎間盤退變伴隨著炎癥過程介導(dǎo)的髓核和纖維環(huán)內(nèi)基質(zhì)的變化。傷害性刺激包括由椎間盤細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子 [例如白細(xì)胞介素(IL)-1，IL-4，IL-6，IL-8，IL-12，IL-17]，干擾素-γ，腫瘤壞死因子(TNF)-α，下游信號分子如一氧化氮(NO)，白三烯，前列腺素E和椎間盤細(xì)胞代謝產(chǎn)物如乳酸等物質(zhì)。椎間盤退變也可能由衰老、細(xì)胞凋亡、血管向內(nèi)生長、椎間盤細(xì)胞營養(yǎng)供應(yīng)不足、異常機(jī)械負(fù)荷或遺傳因素引起。明確椎間盤退變的病理生理，給予針對病因的最有效治療方法較簡單的緩解癥狀更為重要。

2.盤源性腰痛治療現(xiàn)狀

正如Raj和Simon等所述，治療盤源性腰痛方法很多（見表1）。由于普遍認(rèn)為椎間盤退變是盤源性疼痛的原因，所以治療主要集中在椎間盤融合和全椎間盤置換等外科手術(shù)。這些外科手術(shù)的可靠性和有效性仍然存在爭議。盤源性疼痛的替代療法包括：心理治療、物理治療等無創(chuàng)療法以及口服或注射藥物等對癥治療。盡管這些治療可以消除其癥狀，但并不能改善潛在的退行性病變。這清楚地表明需要新的療法和/或干預(yù)措施來治療盤源性疼痛根本病因。因此，新興技術(shù)如生長因子、生物分子和細(xì)胞治療等備受關(guān)注。

體外、體內(nèi)研究以及臨床數(shù)據(jù)清楚地證明了生物分子和細(xì)胞療法治療退行性椎間盤疾病的有效性和可行性。直接將生長因子注入纖維環(huán)和髓核可以改善臨床癥狀。細(xì)胞和生物分子治療（處于臨床試驗(yàn)階段）與組織處理和環(huán)狀修復(fù)（仍處于臨床前階段）聯(lián)合治療可能對退行性椎間盤疾病的治療具有巨大潛力。退行性椎間盤病變的再生療法應(yīng)集中在刺激細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生或抑制基質(zhì)降解酶上調(diào)的細(xì)胞因子，進(jìn)而可防止椎間隙高度的降低、椎間盤后部負(fù)荷增加和椎管狹窄。

表1 盤源性腰痛治療現(xiàn)狀

3.富血小板血漿(PRP)

富血小板血漿(PRP)定義為血小板濃度高于生理基線的自體血。它通過離心分離血液來獲得。近年來，由于潛在增強(qiáng)軟組織愈合的能力，PRP注射治療肌肉骨骼疾病備受關(guān)注。PRP治療肩袖損傷、膝骨性關(guān)節(jié)炎、尺側(cè)副韌帶撕裂、外側(cè)上髁炎、腘繩肌損傷和跟腱病變均有效。但是，對于治療椎間盤退變和腰痛有效的數(shù)據(jù)有限。本文旨在通過回顧目前臨床使用在人體的證據(jù)，闡明PRP在治療盤源性腰痛的作用。

4.PRP的修復(fù)效果

盡管機(jī)制仍不清楚，通常認(rèn)為PRP促進(jìn)內(nèi)源性愈合過程。據(jù)報(bào)道，PRP通過從血小板釋放的一些蛋白質(zhì)和生長因子刺激參與再生細(xì)胞的聚集、增殖和分化而完成愈合。不僅如此，血小板含有抗菌蛋白，能夠遷移到損傷部位。血小板釋放的生長因子包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF) β-1、血小板源性生長因子(PDGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、胰島素樣生長因子(IGF)-I、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)和結(jié)締組織生長因子(CTGF)，它們可顯著促進(jìn)組織增殖。這些由PRP中濃縮血小板產(chǎn)生的生長因子，可恢復(fù)退變椎間盤的細(xì)胞外基質(zhì)的完整性。這些血小板可以釋放細(xì)胞因子、趨化因子和趨化因子受體，并因此調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和組織學(xué)愈合的免疫學(xué)方面，促進(jìn)組織愈合。血小板還能阻止抗炎細(xì)胞因子引起的過量白細(xì)胞募集。

5.PRP和椎間盤再生

PRP如何抑制椎間盤退變？椎間盤退變是一個(gè)連續(xù)的過程，可能始于纖維環(huán)周圍的撕裂，進(jìn)展為放射狀撕裂、突出、椎間盤高度降低和吸收。在皮膚傷口愈合中，血小板能夠?qū)⑵屏训募?xì)胞連接在一起。同樣，血小板將退化的椎間盤撕裂的邊緣拉到一起，使細(xì)胞愈合。然而，與皮膚高度血管化不同，椎間盤缺乏血管的特性使得細(xì)胞愈合極具挑戰(zhàn)性。

關(guān)于PRP和椎間盤退變的現(xiàn)有數(shù)據(jù)包括體外研究、體內(nèi)研究、臨床前動物研究和人類臨床試驗(yàn)。有大量動物實(shí)驗(yàn)證明注射生長因子治療椎間盤退變的有效。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也已經(jīng)證實(shí)，PRP能改善椎間盤高度和使椎間盤水化作用，使該技術(shù)可用于人體臨床試驗(yàn)。本綜述的其余部分將重點(diǎn)討論臨床研究和人類應(yīng)用。

6.PRP治療胺背痛的臨床證據(jù)

PRP治療人類盤源性腰痛的臨床證據(jù)源于2011年的報(bào)道。隨后，一些臨床研究證明了PRP療法的有效性（見表2）。2011年，Akeda等人進(jìn)行了一項(xiàng)初步臨床試驗(yàn)，證明了椎間盤內(nèi)注射自體PRP作為退行性椎間盤疾病的生物治療的安全性和有效性。該研究對患有慢性腰背痛3個(gè)月以上、磁共振成像(MRI)和椎間盤造影術(shù)證實(shí)椎間盤退變的6名病人進(jìn)行PRP治療，隨訪6個(gè)月，病人平均疼痛評分顯著下降，未報(bào)告治療后不良事件。

Bodor等人研究了腰椎和胸椎椎間盤接受47次PRP注射的35例病人。三分之二的病人表現(xiàn)出陽性結(jié)果。作者還介紹了5例椎間盤源性腰背痛的病人PRP注射治療的一系列細(xì)節(jié)。隨訪時(shí)間從10天到10個(gè)月不等，病人表現(xiàn)出疼痛顯著改善，并能夠恢復(fù)正常的身體活動。盡管有兩名病人出現(xiàn)血管迷走神經(jīng)發(fā)作現(xiàn)象，但沒有出現(xiàn)與此治療相關(guān)的并發(fā)癥或不良反應(yīng)。

2016年，Levi等發(fā)表了22位病人的前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，研究椎間盤內(nèi)注射PRP對盤源性腰背痛的影響，沒有發(fā)生并發(fā)癥或嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況。用視覺模擬評分(VAS)和Oswestry傷殘指數(shù)(ODI)測量胺背痛，經(jīng)過6個(gè)月的隨訪，47%的病人報(bào)告疼痛改善至少50%，ODI評分改善30%。在Navani和Hames的另一項(xiàng)研究中，6名病人接受1.5～3 ml的自體PRP單次注射。隨訪24周，通過語言疼痛量表(VPS)評價(jià)，病人報(bào)告疼痛減少50%，無不良反應(yīng)報(bào)道。

2016年，Hussein和Hussein對104名慢性腰痛病人進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。與本節(jié)前面提到的研究不同，其使用了富含血小板白細(xì)胞的血漿(Platelet Leucocyte-rich Plasma, PLRP)代替PRP。每周注射一次共注射六周。證實(shí)該方法是一種安全有效的緩解慢性腰痛的方法，作者報(bào)告成功率為71.2%。除了注射部位的短期疼痛外，沒有發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)或并發(fā)癥。

2016年Tuakli-Wosornu等人對47名慢性腰椎間盤源性疼痛病人進(jìn)行了椎間盤內(nèi)PRP治療的第一次雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。招募的慢性軸性腰痛史的參與者，分別以2:1的比例隨機(jī)分為治療組或?qū)φ战M。在8周的隨訪中，通過功能評估指數(shù)(FRI)、數(shù)字評估量表(NRS)、SF-36簡易量表和NASS滿意度評分衡量結(jié)果。發(fā)現(xiàn)治療組的改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且根據(jù)FRI評分，PRP的效果持續(xù)至少1年，沒有并發(fā)癥。

2016年由Bhatia和Chopra對10名病人進(jìn)行的初步研究發(fā)現(xiàn)，PRP注射可改善疼痛?；加新悦摯棺甸g盤的病人接受單次5 ml自體PRP注射，并在3個(gè)月后進(jìn)行隨訪。采用VAS、改良Oswestry殘疾問卷(MODQ)指數(shù)和直腿抬高試驗(yàn)(SLRT)評估疼痛改善情況。所有病人癥狀逐漸改善，持續(xù)至少3個(gè)月，無任何并發(fā)癥。

2017年，Akeda等進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，調(diào)查盤源性腰痛的自體PRP釋放注射的安全性和可行性。PRP釋放物是從活化的PRP中分離出來的可以刺激組織修復(fù)的生物活性可溶性因子的形式。作者稱血小板通過白膜層(BC)法分離，因此含有較低濃度的促炎細(xì)胞因子，因此，認(rèn)為該樣本是“純粹的PRP”。這項(xiàng)前瞻性的初步臨床研究是14名盤源性腰痛病人，為期10個(gè)月。通過VAS評分測量、71%的病人疼痛減輕50%；然而，有兩名病人腰痛復(fù)發(fā)。與VAS評分相比，79%的病人身體殘疾評分(roland-morris disability questionnaire, RDQ)顯著降低。除了兩名病人出現(xiàn)暫時(shí)性腿部麻木之外，未報(bào)告其他明顯不良事件?？傊狙芯孔C明了PRP治療盤源性腰背痛的安全性、可行性和有效性。

Lutz的個(gè)案報(bào)道報(bào)告了椎間盤內(nèi)注射PRP用于改善腰痛和功能的有效性。病人系椎間盤退變，并且尾部硬膜外糖皮質(zhì)激素注射和物理治療無效。病人接受單次PRP注射并在6周后顯示疼痛和運(yùn)動顯著改善。1年后隨訪，病人腰痛顯著改善，能夠恢復(fù)體育活動。

迄今為止，本綜述中討論的臨床研究證明，單獨(dú)應(yīng)用自體PRP治療慢性腰背痛有效。因?yàn)?，PRP注射聯(lián)合另一種藥物[基質(zhì)血管成分(SVF)]一起使用的效果報(bào)道特別有趣。 Comella等研究了PRP與SVF聯(lián)合注射到椎間盤髓核治療椎間盤退變性疾病的安全性和有效性。SVF是脂肪干細(xì)胞(ADSCs)和生長因子的混合物。根據(jù)現(xiàn)有疼痛強(qiáng)度(PPI)量表、SF-36 (DPQ)結(jié)果，證明該研究是安全和成功的，病人伸展運(yùn)動、VAS明顯改善。大多數(shù)病人在注射后6個(gè)月內(nèi)與治療前相比疼痛顯著減輕。報(bào)告的唯一不良反應(yīng)是吸脂(SVF)引起的腹部疼痛和PRP注射背部的酸痛，兩者在1周內(nèi)恢復(fù)。

7.未發(fā)表的臨床資料

搜索未發(fā)表和正在進(jìn)行的臨床工作確定了三項(xiàng)評估PRP注射治療腰痛的臨床試驗(yàn)。這些研究的詳細(xì)情況見表3。

8.討論

大多數(shù)已發(fā)表的臨床研究應(yīng)用PRP注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎和肱骨上髁炎，而對盤源性腰痛的有效性報(bào)道較少。隨著過去幾年臨床研究數(shù)量的增加，PRP注射治療腰背痛越來越多。但是，相關(guān)研究缺乏隨機(jī)對照試驗(yàn)（見表2）。

表2 富血小板血漿治療盤源性腰痛的臨床證據(jù)匯總

表3 正在進(jìn)行的研究富血小板血漿治療椎間盤源性腰痛效果的臨床試驗(yàn)（未發(fā)表的數(shù)據(jù)）

總的來說，臨床研究表明使用PRP注射治療盤源性腰痛效果良好。該療法的主要顯著優(yōu)勢是自體PRP本身的安全性。除少數(shù)暫時(shí)性不良反應(yīng)（注射部位疼痛，腿部麻木）外，沒有一項(xiàng)研究報(bào)告注射導(dǎo)致的任何嚴(yán)重不良事件或并發(fā)癥。由于自體PRP是從病人自身血液中獲得的，因此PRP療法具有較低的疾病感染和過敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。另外，據(jù)報(bào)道，PRP具有抗微生物特性，這反過來可以降低手術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)。

值得注意的是，注射次數(shù)（單次，多次或多節(jié)段）、注射PRP的體積(1～5 ml)、初始全血量(9～20 ml)和隨訪時(shí)間（8周～18個(gè)月）在不同的研究各有差異。本文所述研究中使用的PRP分離程序非常相似。它們涉及離心病人的全血，并使用商業(yè)試劑盒或內(nèi)部技術(shù)。

盡管PRP注射用于椎間盤退變的臨床應(yīng)用日益普及，但需要考慮的一個(gè)重要方面是目標(biāo)人群的年齡。之前已經(jīng)討論過年齡對生長因子注射效果的影響。同樣，老年病人椎間盤中功能細(xì)胞數(shù)量的減少可能會影響PRP注射的療效。在椎間盤退變達(dá)到晚期階段之前應(yīng)用PRP療法可能更有效。另一種可能的方法是將PRP與細(xì)胞療法結(jié)合使用，例如使用髓核細(xì)胞。

PRP療法的成本效益仍然存在爭議。2013年，Hsu等人報(bào)道說，短期使用它比糖皮質(zhì)激素注射劑更昂貴，但用于長期治療時(shí)可能更便宜。另一方面，因?yàn)樗举|(zhì)上是自體的，制備簡單且容易獲得。

PRP治療的未來方向包括進(jìn)行更多的隨機(jī)、對照和無偏倚的臨床試驗(yàn)以提供更高質(zhì)量的證據(jù)。據(jù)我們所知，只有一項(xiàng)PRP注射治療盤源性腰痛的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。有必要對PRP注射的長期效果進(jìn)行深入研究，包括可能的不良反應(yīng)、更長的隨訪等。未來可能的臨床方向是在同一研究中比較單次和多次注射方案。其他方面，如制備PRP的方法，包括開始全血量、血小板濃度、PRP組成和PRP注射量可以進(jìn)一步研究。對上述方面的進(jìn)一步研究將有利于為臨床醫(yī)師提供更好的指引，以確定基于病人的個(gè)體治療計(jì)劃，從而獲得更好的臨床結(jié)果。