神經(jīng)妥樂(lè)平聯(lián)合普瑞巴林治療血液透析患者帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的臨床研究*

熊 艷，徐艷梅，許傳文

(湖北省武漢市第四醫(yī)院/華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛(ài)醫(yī)院腎內(nèi)科 430000)

帶狀皰疹是水痘-帶狀皰疹病毒引起的侵犯皮膚和神經(jīng)的急性病毒性皮膚病[1],其主要并發(fā)癥是后遺神經(jīng)痛。尿毒癥患者普遍因貧血、營(yíng)養(yǎng)不良、微炎癥狀態(tài)、維生素和微量元素缺乏及長(zhǎng)期透析致其自身免疫力低下，容易并發(fā)帶狀皰疹，且疼痛劇烈，病情復(fù)雜，治療困難，給患者身體及心理帶來(lái)巨大的痛苦。本研究觀察神經(jīng)妥樂(lè)平聯(lián)合普瑞巴林對(duì)維持性血液透析的患者繼發(fā)帶狀皰疹及后遺神經(jīng)痛的臨床效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年3月至2018年8月本院行維持性血液透析治療且合并帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的38例患者為研究對(duì)象，發(fā)病時(shí)均未應(yīng)用免疫抑制劑。所有患者均具有帶狀皰疹典型的臨床表現(xiàn)，且發(fā)病后經(jīng)過(guò)各種藥物治療后皮疹消退但疼痛癥狀持續(xù)1個(gè)月以上，疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)>5分。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1分組和給藥 采用平行、隨機(jī)、單盲對(duì)照原則，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者按就診順序分為兩組。所有患者均采用德國(guó)費(fèi)森尤思透析機(jī)及一次性高通量透析器，每周透析12 h，所有患者均應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素改善貧血、控制血壓、控制營(yíng)養(yǎng)不良及帶狀皰疹的一般治療。在此基礎(chǔ)上根據(jù)患者治療情況分為對(duì)照組(n=18)和治療組(n=20)。對(duì)照組采用普瑞巴林膠囊(樂(lè)瑞卡)，起始75 mg/d，分2次服用，1周后150 mg/d，分2次服用，治療2周后仍未緩解者，加量至300 mg/d，分2次服用維持應(yīng)用。治療組在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上應(yīng)用神經(jīng)妥樂(lè)平注射液10.8 Uu/d，注射2周，2周后改為神經(jīng)妥樂(lè)平口服,每次4.0 NU，每天2次，療程6周，共治療8周。治療期間保證所有患者尿素清除指數(shù)(Kt/V)>1.3。

1.2.2療效標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2.1VAS 采用VAS判斷疼痛程度。VAS標(biāo)準(zhǔn)：0分，無(wú)疼痛癥狀；1～3分，輕度疼痛，不影響日?；顒?dòng)；4～6分，中度疼痛，發(fā)作時(shí)影響日常休息；7～10分，重度疼痛，發(fā)作時(shí)必需臥床。

1.2.2.2臨床療效評(píng)估 (1)痊愈：疼痛消失，局部無(wú)麻木、癢、蟻行感等異常感覺(jué)，VAS為0分；(2)顯效：疼痛基本消失，不需另服止痛藥，但局部偶有輕微隱痛、麻木、癢、蟻行感，VAS較治療前降低大于或等于80%；(3)有效：疼痛較前減輕，偶爾需服用止痛藥，VAS較治療前降低20%～<80%；(4)無(wú)效：疼痛未減輕，VAS較治療前降低小于20%。治療總有效率=治愈率+顯效率+有效率。

1.2.2.3漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)評(píng)分 通過(guò)HAMD對(duì)患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，其中總分小于8分為正常，8～20分為可能有抑郁癥，>20～35分確診為抑郁癥，>35分為嚴(yán)重抑郁癥。

1.2.2.4匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburgh sleep quality index,PSQI)評(píng)分 睡眠質(zhì)量采用PSQI評(píng)分，包括睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物及日間功能，分值0～21分，分值越高提示睡眠質(zhì)量越差。

1.2.2.5安全性評(píng)價(jià) 記錄患者不良反應(yīng)(包括頭暈、口干、嗜睡、過(guò)敏、胃腸道等)發(fā)生例數(shù)，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1兩組患者一般資料比較 治療前兩組患者的性別、透析齡、BMI、清蛋白(ALB)、血紅蛋白(HGB)、Kt/V、血肌酐(Scr)、C反應(yīng)蛋白(CRP)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2兩組患者臨床療效比較 治療組患者總有效率高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3治療前后VAS及HAMD評(píng)分比較 治療前兩組患者VAS、HAMD評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后各時(shí)間點(diǎn)VAS、HAMD評(píng)分均較治療前顯著降低，且兩組組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4兩組患者治療前后PSQI評(píng)分比較 兩組患者治療前與治療后各時(shí)間點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組患者PSQI評(píng)分較對(duì)照組降低明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.5兩組患者治療前后不良反應(yīng)比較 對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為5.56%，治療組為5.00%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表3 兩組患者治療前后VAS、HADM評(píng)分比較分)

表4 兩組患者治療前后PQSI評(píng)分比較分)

a:P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與對(duì)照組比較

表5 兩組患者治療前后不良反應(yīng)比較

3 討論

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛是水痘-帶狀皰疹病毒激發(fā)免疫和(或)炎性反應(yīng)持續(xù)損傷周?chē)?或)中樞神經(jīng)元所致慢性復(fù)雜性神經(jīng)病理性疼痛，定義為帶狀皰疹皮損痊愈后疼痛持續(xù)大于4周。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛危險(xiǎn)因素包括女性、高齡、前驅(qū)癥狀重、急性期皮疹和疼痛重、免疫力低下等[2]。尿毒癥透析患者普遍存在免疫功能低下、高血壓、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良、毒素蓄積、維生素及微量元素缺乏等情況，使帶狀皰疹的發(fā)病率比健康人群明顯增加[3]。同時(shí)患者本身由于經(jīng)濟(jì)及生理多重因素的折磨，抑郁傾向及睡眠障礙遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群[4]，導(dǎo)致這類(lèi)患者的臨床治療效果及預(yù)后均較差，且?guī)畎捳詈筮z神經(jīng)痛的發(fā)病率遠(yuǎn)高于普通人群。有研究曾對(duì)照腎臟病及非腎臟病并發(fā)帶狀皰疹病例，發(fā)現(xiàn)腎臟病并發(fā)帶狀皰疹的患者皮疹結(jié)痂較晚，后遺神經(jīng)痛發(fā)病率高，病程周期長(zhǎng)，住院時(shí)間明顯延長(zhǎng)[5]。雖有研究顯示早期應(yīng)用抗病毒藥物可以加快水皰愈合、減輕疼痛強(qiáng)度，從而有助于預(yù)防后遺神經(jīng)痛[6]。但薈萃分析顯示抗病毒藥無(wú)法降低患者后遺神經(jīng)痛發(fā)病率，且由于其特殊的藥物代謝特點(diǎn)，抗病毒藥物蓄積導(dǎo)致的不良反應(yīng)如腦病的發(fā)生使其應(yīng)用受到一定的限制[7]。

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛臨床治療的目的是有效控制疼痛和促進(jìn)神經(jīng)損傷的修復(fù)，但臨床上還沒(méi)有一種藥物能夠有效地控制患者劇烈的神經(jīng)性疼痛，因此個(gè)體化綜合治療方式的探討能及時(shí)有效地緩解疼痛、最大限度地減輕患者的并發(fā)癥。血液透析患者的機(jī)體神經(jīng)修復(fù)、藥物代謝亦不同于其他人群，使其治療相對(duì)復(fù)雜，難度增加。目前帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的一線(xiàn)藥物主要是抗抑郁及阿片類(lèi)藥物[8]，這類(lèi)藥物因有尿潴留、直立性低血壓、心臟傳導(dǎo)阻滯、惡心嘔吐、便秘及潛在成癮性等不良反應(yīng)，且易與血清蛋白結(jié)合而不易被透析清除，在透析患者中的應(yīng)用受到限制[9]。普瑞巴林是一種新型γ-氨基丁酸(GABA)結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，目前作為帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的一線(xiàn)用藥，藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，普瑞巴林口服進(jìn)入人體后達(dá)到血藥峰濃度僅需1 h，無(wú)清蛋白結(jié)合特性，口服生物利用度超過(guò)90%，對(duì)尿毒癥血液透析患者安全性良好[10]，可在一定程度上緩解疼痛，但單藥應(yīng)用的差異性較大，對(duì)部分血液透析患者治療效果不理想。因此，對(duì)于尿毒癥血液透析患者后遺神經(jīng)痛的個(gè)體化治療應(yīng)注意多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，同時(shí)要注意藥物的代謝特點(diǎn)，慎重選擇藥物并調(diào)節(jié)其劑量，警惕蓄積中毒及不良反應(yīng)的發(fā)生。

神經(jīng)妥樂(lè)平是家兔接種牛免疫病毒疫苗后從其炎癥皮膚中提取出的小分子生物活性物質(zhì)，有抗變態(tài)反應(yīng)及鎮(zhèn)痛的作用，其次還具有修復(fù)神經(jīng)和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的作用，可激活患者抑制神經(jīng)疼痛的系統(tǒng)，還能調(diào)節(jié)患者免疫神經(jīng)功能、改善患者燒灼、麻木及皮膚刺癢等神經(jīng)癥狀[11]，對(duì)后遺神經(jīng)痛的患者有確切療效。而在血液透析患者中，有研究證實(shí)其在透析合并慢性疼痛、不寧腿綜合征等治療有效，且安全性高[12-13]。

本研究顯示單藥及聯(lián)合用藥治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛均有效，能夠有效降低患者VAS，緩解患者的疼痛癥狀，且筆者觀察發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥治療有效率明顯優(yōu)于單純普瑞巴林治療，提示神經(jīng)妥樂(lè)平聯(lián)合普瑞巴林在減輕疼痛程度、提高近期療效方面優(yōu)勢(shì)明顯。治療組患者治療后HDMA評(píng)分和PSQI評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組及治療前，證實(shí)神經(jīng)妥樂(lè)平聯(lián)合普瑞巴林治療有助于患者縮短入睡時(shí)間，提高睡眠質(zhì)量和日常生活質(zhì)量，改善患者的抑郁焦慮狀態(tài)和總體生活質(zhì)量。有文獻(xiàn)對(duì)5 882例患者應(yīng)用神經(jīng)妥樂(lè)平注射劑進(jìn)行報(bào)道,不良反應(yīng)發(fā)生85例(1.4%),不良反應(yīng)發(fā)生后無(wú)需特殊處理可自行恢復(fù)[14]。

綜上所述，本研究顯示神經(jīng)妥樂(lè)平聯(lián)合普瑞巴林安全性符合臨床治療需要，也可以部分緩解血液透析患者的慢性疼痛及抑郁，對(duì)于血液透析合并帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的患者治療有效安全。但因樣本量不足、隨訪(fǎng)時(shí)間短、單中心限制，所得結(jié)論還需進(jìn)一步大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的確證。