兒童腎臟疾病譜變遷：?jiǎn)沃行? 136例兒童腎活檢數(shù)據(jù)分析

張曉娥 王 平 郝 勝 康郁林 匡新宇 鈕小玲 馮 丹 張 彬李 治 金 晶 朱光華 黃文彥 吳 瀅

世界范圍內(nèi)，兒童慢性腎臟病的發(fā)病率和患病率均日益上升[1]，其不同的病理類(lèi)型決定了其不同的治療效果和預(yù)后。腎組織活檢術(shù)是診斷腎臟疾病最可靠的方法，對(duì)正確診斷、治療指導(dǎo)和預(yù)后判斷具有重要意義。目前國(guó)內(nèi)更多研究關(guān)注于組織病理學(xué)和臨床關(guān)系的探討，注重病理分析的相關(guān)研究有限。故本研究回顧性分析2010年1月至2017年12月8年間在上海市兒童醫(yī)院腎臟科接受腎活檢的患兒病理資料，初步了解兒童腎臟疾病組織病理學(xué)變化特點(diǎn)和流行病學(xué)趨勢(shì)。

對(duì)象和方法

納入和排除標(biāo)準(zhǔn)(1) 2010年1月至2017年12月間行腎活檢并已除外腎活檢禁忌癥的患兒；(2) 患兒行腎活檢時(shí)年齡≤18歲;(3) 排除腎活檢光鏡下腎小球<5個(gè)的患兒。

腎活檢活檢穿刺方法應(yīng)用超聲引導(dǎo)下的穿刺槍自動(dòng)活檢術(shù)。對(duì)配合不理想的患兒行全身麻醉后進(jìn)行穿刺術(shù)。腎穿刺術(shù)均經(jīng)過(guò)患兒家長(zhǎng)簽署手術(shù)同意書(shū)。

腎組織病理學(xué)檢查按腎活檢常規(guī)，切片厚度2～3 μm，將腎穿刺標(biāo)本分別進(jìn)行光鏡、免疫熒光和電鏡檢查。

腎組織病理診斷病理分類(lèi)參照世界衛(wèi)生組織1982年制定[2]及1995年修訂[3]的腎小球疾病病理學(xué)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，并綜合中國(guó)2001年制定的腎活檢病理診斷標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)意見(jiàn)[4]，部分結(jié)合臨床資料明確診斷。其中，微小病變型腎病(minimal change disease，MCD)診斷標(biāo)準(zhǔn)為臨床表現(xiàn)僅為腎病綜合征，光鏡下病變輕微或無(wú)明顯病變，免疫熒光陰性或微弱陽(yáng)性，電鏡下僅見(jiàn)腎小球上皮細(xì)胞足突廣泛融合或微絨毛樣變，而輕微病變(glomemlar minor lesion，GML)診斷標(biāo)準(zhǔn)為臨床表現(xiàn)為鏡下血尿和(或)蛋白尿，光鏡下病變輕微或無(wú)明顯病變，可有輕微的系膜細(xì)胞增生，免疫病理為陰性或微弱陽(yáng)性，電鏡下無(wú)特征性病變。系膜增生性腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)為光鏡下系膜細(xì)胞和基質(zhì)可呈輕度、中度或重度彌漫性增生，免疫病理為陰性或以IgG和C3(非IgA、IgM、C1q為主的沉積)呈強(qiáng)弱不等地在系膜區(qū)沉積，電鏡下可見(jiàn)系膜增生伴低密度電子致密物沉積。在免疫熒光下，系膜區(qū)如以IgM或C1q沉積為主，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征者即診斷IgM腎病(IgMN)或C1q腎病。如患兒在研究期間多次行腎活檢檢查且病理診斷相同，在此研究中只記錄首次腎活檢結(jié)果。若患兒多次行腎活檢檢查，但病理診斷不一致，則所有診斷結(jié)果均納入研究。

分組根據(jù)時(shí)間先后分為時(shí)間相同的兩個(gè)階段進(jìn)行橫斷面對(duì)比分析，即第一階段(P1期)：2010年1月～2013年12月；第二階段(P2期)：2014年1月～2017年12月。根據(jù)兒童生長(zhǎng)發(fā)育特點(diǎn)及參考國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)的分組方法，將本文患兒分為0～2歲(嬰幼兒)，3～6歲(學(xué)齡前)，7～11歲(學(xué)齡期)，12～18歲(青春期)4個(gè)年齡組。

結(jié) 果

一般情況8年間行腎活檢1 136例次(1 130人)，占同期因腎臟疾病住院患兒的13.1%(1 136/8 652)。在本研究中，男性685例,女性451例,男女比例為1.52∶ 1，平均年齡8.08±3.57歲(10個(gè)月～18歲)。因需要了解疾病病程重復(fù)腎活檢9例，其中3例兩次病理診斷一致，分別為膜性腎病，系膜增生性腎炎和狼瘡性腎炎。其余6例兩次病理診斷有變化的見(jiàn)表1。在1 136例次腎活檢中，其中1例病理診斷為硬化性腎小球腎炎，臨床表現(xiàn)為Fanconi綜合征，因本文著重分析腎活檢病理類(lèi)型，故歸類(lèi)于硬化性腎小球腎炎。其中P1期561例，P2期575例，兩組間性別比例和年齡差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 6例重復(fù)腎活檢患兒的病理診斷情況

腎臟組織病理類(lèi)型構(gòu)成比1 136例患兒中，原發(fā)性腎小球疾病(primary glomerular diseases，PGD)為最主要的腎臟疾病846例(占74.47%)，其次為繼發(fā)性腎臟疾病(secondary glomerular diseases，SGD) 253例(占22.27%)，遺傳性腎臟病(hereditary renal diseases，HERD) 33例(2.90%)和腎小管-間質(zhì)性疾病(renal tubulointerstitial disease，TID)4例(0.35%)。P1期、P2期的主要腎臟病理類(lèi)型排序未發(fā)生改變。但與P1期相比，P2期HERD疾病比例明顯增高(χ2=8.595,P=0.003)。

PGD中，以MCD(224例，26.48%)最為常見(jiàn)，其次為GML(214例，25.30%)，IgA腎病(IgAN)(205例，24.23%)，系膜增生性腎炎(88例，10.40%)，局灶節(jié)段性腎小球硬化(34例，4.02%)， IgMN(28例，3.31%)，膜性腎病(25例，2.96%)和毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎(10例，1.18%)等。SGD中，紫癜性腎炎(HSPN)(190例，75.10%)和狼瘡性腎炎(LN)(55例，21.74%)為主要的病理類(lèi)型，其次為血管相關(guān)性腎炎(4例，1.58%)，乙肝相關(guān)性腎炎(3例，1.19%)和溶血尿毒綜合征(1例，0.40%)。HERD中，最主要的病理類(lèi)型為Alport綜合征(Alport syndrome，AS)(27例，81.82%)，其次為薄基膜腎病(thin basement membrane disease，TBMD)(5例，15.15%)和腎小球巨大稀少癥(1例，3.03%)。TID包括慢性間質(zhì)性腎炎(3例，75%)和急性腎小管損傷(1例，25%)

P1、P2期主要病理亞型變化趨勢(shì)如圖1所示，P2期PGD中IgAN和IgMN構(gòu)成比較P1期呈上升趨勢(shì)(P<0.01)，GML構(gòu)成比呈下降趨勢(shì)(P<0.01)。P2期SGN中的HSPN構(gòu)成比較P1期呈下降趨勢(shì)(P<0.05)。HERD中的AS構(gòu)成比呈上升趨勢(shì)(P<0.01)。

年齡與腎臟病理類(lèi)型的關(guān)系0～2歲、3～6歲、7～11歲和12～18歲患兒所占腎活檢患兒比例分別為6.07%(69例)、29.05%(330例)、45.92%(522例)和18.93%(215例)。P1期、P2期的年齡分布次序未發(fā)生改變，但0～2歲嬰幼兒腎活檢比例明顯增高(χ2=5.084，P=0.024)。

在主要病理類(lèi)型的年齡分布中，PGD是各年齡段腎活檢患兒構(gòu)成比最高的疾病。HERD主要分布于0～2歲組，構(gòu)成比隨年齡增長(zhǎng)而呈下降趨勢(shì)。SGD構(gòu)成比呈相反的趨勢(shì)，隨年齡增長(zhǎng)而上升。

圖1 1 136例腎活檢患兒主要病理亞型構(gòu)成比分布

各病理亞型的年齡分布情況如圖2所示，MCD、IgMN和AS主要見(jiàn)于0～2歲組(31.88%，7.25%和17.39%)，構(gòu)成比隨年齡增加而下降(P均<0.01)；HSPN主要分布于7～11歲組(22.41%，P<0.05)；IgAN和LN主要分布于12～18歲組(23.26%和11.63%，)，構(gòu)成比隨年齡增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)(P均<0.01)。

圖2 部分病理亞型的年齡組分布

性別與腎臟病理類(lèi)型的關(guān)系男童中MCD和IgAN的構(gòu)成比顯著高于女童(均P<0.01)；女童中GML和LN的構(gòu)成比顯著高于男童(均P<0.01)。

討 論

本觀(guān)察雖為單中心資料，但腎活檢患兒來(lái)源地區(qū)廣泛，覆蓋華東、西南地區(qū)，能從一定程度反映中國(guó)兒童近年來(lái)腎活檢病理變化趨勢(shì)特點(diǎn)。本研究資料表明，上海市兒童醫(yī)院兒童腎臟疾病行病理檢查以PGD最為常見(jiàn)，其次為SGD和HERD，前后四年保持一致的分布趨勢(shì)，也與國(guó)內(nèi)外兒童腎活檢病種分布報(bào)道一致[5-6]。PGD中，MCD最為常見(jiàn)，其次為GML，IgA和系膜增生性疾病。SGD中，HSPN和LN是最常見(jiàn)的病理類(lèi)型。本組資料所顯示的PGD和SGD病理學(xué)疾病譜與大部分文獻(xiàn)報(bào)道[5,7-8]結(jié)果一致。在HERD，中國(guó)多中心、武漢等地[7-8]報(bào)道以AS比例最高(50%～80%)，而本研究以AS(81.8%)最為常見(jiàn)，其次為T(mén)BMD(15.2%)，與容麗萍等研究結(jié)果接近[6]。本研究TBMD構(gòu)成比較低，其原因可能與腎活檢人群分布、腎活檢指針及診斷標(biāo)準(zhǔn)差別有關(guān)，但具體原因尚需進(jìn)一步研究。

8年來(lái)，PGD構(gòu)成比無(wú)明顯改變，但其病理亞型出現(xiàn)了明顯變化趨勢(shì)。(1)我們觀(guān)察到IgAN較四年前明顯增多，近二十年來(lái)國(guó)內(nèi)兒童[6]及成人[9-10]腎活檢中均有IgAN增多的報(bào)道，且與腎活檢入選條件無(wú)關(guān)，提示其增多可能與IgA人群整體發(fā)病率增高有關(guān)[10]。(2)本研究結(jié)果顯示，GML近四年有明顯減少趨勢(shì)。根據(jù)我科既往腎穿刺資料和相關(guān)文獻(xiàn)[11]提示,臨床表現(xiàn)主要為鏡下血尿者病理類(lèi)型多為GML,且患兒隨訪(fǎng)多年預(yù)后良好，因此我科近年來(lái)對(duì)于鏡下血尿患兒通常隨訪(fǎng)半年以上，當(dāng)合并有尿微量蛋白系列異常時(shí)，才實(shí)施腎活檢檢查，故而推測(cè)GML減少原因可能與對(duì)孤立性血尿者腎活檢指征嚴(yán)格有關(guān)。(3)本研究還發(fā)現(xiàn)IgMN近四年來(lái)有增多趨勢(shì)，可能與嬰幼兒腎活檢比例增多有關(guān)。根據(jù)本資料顯示，與MCD相比，其在嬰幼兒中檢出率更高，且隨年齡增長(zhǎng)逐漸構(gòu)成比下降。此外，IgMN臨床表現(xiàn)主要為激素依賴(lài)或激素耐藥的腎病綜合征，而我院為三甲兒童專(zhuān)科醫(yī)院，難治性腎病外地患兒來(lái)我院就診逐漸增多。故與前四年相比，IgMN的患兒檢出率增多不能除外與這些因素有關(guān)。

SGD中，與國(guó)內(nèi)多家兒童醫(yī)院報(bào)道不同[6,12]，本研究顯示HSPN構(gòu)成比近幾年來(lái)有顯著下降，我院曾總結(jié)137例HSPN資料[13]發(fā)現(xiàn)，病理?yè)p害嚴(yán)重程度以及預(yù)后與大量蛋白尿關(guān)系密切，故近年來(lái)臨床工作中以大量蛋白尿作為HSPN腎活檢首要指征，因此該趨勢(shì)的變化可能與HSPN患兒腎活檢的選擇偏倚有關(guān)。

本組資料還觀(guān)察到，近4年來(lái)HERD(主要為AS)檢出率較前明顯增高，一方面可能與近四年來(lái)0～2歲嬰幼兒腎活檢比例明顯增高有關(guān)，事實(shí)上我們的資料也確實(shí)顯示了HERD集中分布于嬰幼兒，構(gòu)成比隨年齡增加呈下降趨勢(shì)。另一方面，AS的確診既往主要依賴(lài)于電鏡，而本資料顯示，僅約四分之一的患兒腎活檢電鏡檢查發(fā)現(xiàn)有典型的AS改變，四分之三的患兒腎活檢早期電鏡未見(jiàn)特異性發(fā)現(xiàn)，光鏡僅表現(xiàn)為GML或節(jié)段系膜增生，因此完全通過(guò)腎活檢組織病理學(xué)確診較難。目前對(duì)于腎活檢患兒的AS診斷，我們主要通過(guò)光鏡下Ⅳ型膠原免疫熒光異常的提示，進(jìn)一步結(jié)合基因檢測(cè)或電鏡結(jié)果來(lái)確診。對(duì)于有陽(yáng)性家族史、高度懷疑X連鎖AS的患兒，由于腎活檢本身具有創(chuàng)傷性，可選擇行皮膚組織活檢Ⅳ型膠原α5檢測(cè)也可明確診斷。但需注意其他遺傳方式的AS，皮膚活檢免疫熒光正常并不能除外AS診斷，需進(jìn)一步行腎組織活檢和(或)基因檢測(cè)明確診斷。自2015年以后，我科將Ⅳ型膠原免疫熒光檢測(cè)作為腎活檢常規(guī)檢查項(xiàng)目，有利于無(wú)家族史的AS患兒優(yōu)先檢出，故近四年來(lái)AS患兒的檢出率較前明顯增高。因此，建議加強(qiáng)小年齡嬰幼兒腎組織和(或)皮膚組織中Ⅳ型膠原免疫熒光的聯(lián)合檢測(cè)，這對(duì)AS的檢出具有重要意義。

此外，部分疾病在年齡、性別分布上有差異。IgAN和LN主要分布于12～18歲組，MCD、IgMN和AS主要見(jiàn)于0～2歲組，HSPN主要分布于學(xué)齡期兒童(7～11歲)。男童MCD和IgAN的構(gòu)成比顯著高于女童，而GML、LN和血管相關(guān)性腎炎的構(gòu)成比顯著低于女童。究其原因，可能與各病理類(lèi)型自身發(fā)病特征有關(guān)，在臨床工作中應(yīng)予以重視。值得注意的是，在成人中，LN男女比約為1∶ 9。但在本資料中，男女比為1∶ 2.1，提示兒童LN男性比例明顯高于成人。有研究認(rèn)為[14]，雄激素與雌激素在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病中起重要作用，前者能提高自身耐受性，后者可降低自身耐受性。而在男童中，雄激素水平較低，所以，這可能是兒童LN男性比例增高的原因之一。

小結(jié)：我們分析單中心8年的兒童腎活檢病理資料，初步揭示了現(xiàn)今兒童腎臟組織病理學(xué)疾病的基本特點(diǎn)和變化趨勢(shì)，為兒童腎臟疾病管理和防治起了積極的提示作用，但該現(xiàn)象背后的本質(zhì)原因尚需更多的數(shù)據(jù)來(lái)明確。