中西藥聯(lián)合治療早泄合并輕中度勃起功能障礙的多中心、隨機對照臨床研究

王 彬 張志超 李宏軍 王傳航 賈玉森 李 霄 鮑丙豪 代恒恒 李海松*

1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院男科；2.北京大學第一醫(yī)院男科中心；3.北京協(xié)和醫(yī)院男科；4.衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院男科；5.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院泌尿男科

早泄（premature ejaculation，PE）是指在性生活中，持久或反復地插入陰道不足1 min即射精、癥狀持續(xù)超過6個月、對患者造成明確困擾并且不能被其他原因更好解釋的一種疾病[1]。有研究表明約25%～40%的男性在一生中受到早泄的困擾[2-5]，是發(fā)病率最高的射精功能障礙類疾病。

對于PE患者來說，其共病現(xiàn)象較為明顯，有資料顯示PE患者中合并抑郁的患病率約為19.6%，合并焦慮的患病率約為30.1%[6]，PE的基礎上合并勃起功能障礙 （erect ile dy-sfunction，ED）的患病率約為37.13%[7]。

目前來說關于PE的發(fā)病機制研究尚未明確，在臨床治療上主要以經(jīng)驗性治療為主，其中包括心理治療、行為療法、藥物治療以及手術治療。目前選擇性的5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)已經(jīng)成為治療PE的首選藥物，而其中鹽酸達泊西汀則是世界上第一個專門用于治療PE的藥物，其治療PE的療效及安全性已被多個大型國際多中心隨機對照研究所證實[8-12]，有數(shù)據(jù)顯示鹽酸達泊西汀治療PE有效率約為61.8%，枸櫞酸西地那非在治療ED的臨床總有效率為80.8%同時也可在一定程度上延長PE患者（IELT）[13]，烏靈膠囊在治療輕中度抑郁癥中有效率達到的陰道內(nèi)射精潛伏期68.3%[14-16]。

為了解枸櫞酸西地那非、鹽酸達泊西汀和烏靈膠囊聯(lián)合運用治療PE合并輕中度ED的有效性及安全性，我們設計了多中心臨床試驗觀察枸櫞酸西地那非、鹽酸達泊西汀和烏靈膠囊聯(lián)合運用治療PE合并輕中度ED的臨床療效，現(xiàn)將臨床資料報道如下。

資料與方法

一、研究對象

2018年3月～2018年5月在北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院男科、北京大學第一醫(yī)院男科中心、北京協(xié)和醫(yī)院男科、中日友好醫(yī)院男科以及北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院泌尿男科門診連續(xù)就診的PE合并輕中度ED的患者140例。運用隨機數(shù)字表法分為對照組、治療組各70例。

二、入選標準

符合所有標準的患者可納入本次研究。入選標準（1）符合 PE 合并輕中度 ED 診斷標準[17-18]；（2）18 歲以上有固定性伴侶，且可保證規(guī)律性生活 （至少6次/4周）的健康男性；（3）無藥物濫用史或依賴史；（4）患者了解并自愿簽署知情同意書。

早泄診斷：（1）從初次性交開始，射精通常在插入陰道 2min（120s）以內(nèi)；（2）無法延遲／控制所有或者幾乎所有的陰道插入后射精；（3）產(chǎn)生消極后果：如煩惱、苦惱、挫敗感、避免性接觸等；輕中度勃起功能障礙診斷：國際勃起功能問卷調(diào)查表-5(IIEF-5)評分在8～21分。

三、排除標準

符合以下任何一項標準的患者將被排除。排除標準：（1）合并嚴重心肺功能障礙；（2）由吸毒、藥物濫用史引起的PE；（3）生殖系統(tǒng)炎癥、包皮過長、性伴侶功能障礙；（4）性交次數(shù)＜6次/4周；（5）入組前3個月內(nèi)使用過性激素類、精神類藥物治療，尤其是SSRIs類抗抑郁制劑/或貫葉連翹提取物；（6）過敏體質，或精神疾患；（7）未婚，或無固定性伴侶。

四、研究方法

在兩組都給予心理療法、性生活指導，平時勞逸結合，注意鍛煉身體，增強體質等基礎治療。對照組給予枸櫞酸西地那非50mg（輝瑞公司，規(guī)格：100mg），每周1～2 次；口服烏靈膠囊（佐力產(chǎn)品，規(guī)格：0.33g）3 粒，3次/d；治療組在對照組基礎上給予鹽酸達泊西汀治療，每次性交前2h口服鹽酸達泊西汀 （Janssen-Cilag S.P.A.，規(guī)格：30mg）30mg/次，每周 1～2次。

治療周期，兩組均治療4周，治療期間不允許自行服用其他與治療相關的藥物。

治療前后分別評估兩組患者的IIEF-5評分、IELT（秒表計時）、早泄診斷量表PEDT評分。并運用PHQ-9、GAD-7量表對患者治療前后的抑郁、焦慮程度進行評估。兩組之間進行數(shù)據(jù)對比。觀察并記錄治療期間兩組患者陰莖或全身出現(xiàn)的所有不良反應。

五、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以x±s表示，所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計意義，采用重復資料的方差分析檢驗及秩和檢驗。

結 果

共納入140例PE合并輕中度ED患者，對照組和治療組各70例，對照組年齡 21～64歲，平均(42.68±11.02)歲；治療組年齡 20～65 歲，平均(42.18±11.64)歲。對照組病史 0.6～3.2 年，平均（1.3±0.5）年；治療組病史0.5～3.4 年，平均（1.2±0.6）年。 兩組患者在年齡、病程方面相比差異具有統(tǒng)計學意義（P＞0.05)，兩組資料具有可比性。治療中對照組脫落3例，治療組脫落2例，原因均為失訪，最終共得135例有效病例，其中對照組67例，治療組68例。

一、主要有效性指標

（一）兩組患者治療前后IELT評分比較

治療4周后兩組IELT與治療前相比均明顯改善（P＜0.05)；治療組較對照組可以更明顯地延長患者IELT（P＜0.05，見表 1）

（二）兩組患者治療前后IIEF-5評分比較

治療4周后兩組IIEF-5評分與治療前相比均明顯改善（P＜0.05)；治療組和對照組相比，差異無顯著意義（P＞0.05,見表 1）

（三）兩組患者治療前后PEDT評分比較

治療4周后兩組PEDT評分與治療前相比均明顯下降（P＜0.05)；治療組較對照組可以更好地降低PEDT評分（P＜0.05，見表 1）

（四）兩組患者治療前后PHQ-9評分比較

治療4周后兩組PHQ-9評分與治療前相比均明顯下降（P＜0.05)；治療組較對照組，可更好地降低PHQ-9評分（P＜0.05，見表 2）

表1 兩組患者治療前后IELT、IIEF-5和PEDT評分比較（x±s）

（五）兩組患者治療前后GAD-7評分比較

治療4周后兩組GAD-7評分與治療前相比均明顯改善（P＜0.05)；治療組較對照組可以更好地改善患者GAD-7 評分（P＜0.05，見表 2）

（六）兩組患者不良反應

對照組頭痛2例，不良反應發(fā)生率為3.0%；治療組背部肌肉酸痛1例，頭痛2例，不良反應發(fā)生率為4.4%；上述兩組患者出現(xiàn)不良反應均為輕度，可耐受，自行緩解，均未做特殊處理。

表2 兩組患者治療前后PHQ-9和GAD-7評分比較

討 論

射精是一個較為復雜的生理過程，一次正常的射精過程主要由大腦射精中樞和脊髓射精中樞所調(diào)控，需要交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)以及外周附屬的性腺以及相應管腔的配合，雖然射精的神經(jīng)反射機制已經(jīng)研究的較為清楚，但是導致射精障礙的病理反射機制的研究尚處于探索階段，國內(nèi)外學術界尚未達成統(tǒng)一的、公認的共識，在臨床治療上亦無特效藥物可供使用，這給男科醫(yī)生治療PE帶來了一定難度。

鹽酸達泊西汀是目前國內(nèi)唯一被批準用于治療PE的藥物，屬于按需服用類SSRIs藥物。作為一種按需口服的藥物，其具有吸收快、起效快、半衰期短、在體內(nèi)清除迅速和可避免蓄積等特點。

作為按需服用類的SSRIs，鹽酸達泊西汀通過抑制5-HT轉運體，有效抑制突觸前膜5-HT的再攝取，增加突觸間隙5-HT的濃度，激活突觸后膜5-HT2c和5-HT1a受體，提高射精閾值，從而達到延遲射精的作用[19]。國內(nèi)相關研究也表明，鹽酸達泊西汀治療PE有效[20-21]。

以枸櫞酸西地那非為代表的5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5i)作為治療ED的一線藥物，對于治療ED有良好的效果，同時安全性也得到廣泛的認證。在2017版歐洲性功能障礙指南中指出目前僅有一項設計良好的隨機對照試驗評價了PDE5i(西地那非)治療PE的療效。結果顯示,應用西地那非后，雖然患者IELT并沒有延長,但患者的信心，對射精控制和整體的滿意度都有所增加，緩解了焦慮，減少了射精后第二次勃起的時間。在多個開放性研究結果提示,西地那非聯(lián)合SSRIs效果較單用SSRIs更好[22-23]。

烏靈膠囊其成分為烏靈菌粉，主要含腺苷、多糖、γ氨基丁酸、色氨酸等19種氨基酸及多種維生素及微量元素等,具有養(yǎng)心安神作用，有研究表明其不僅對于輕中度抑郁癥的治療有療效且能有效改善這類患者相應的中醫(yī)癥候[24]。

李海松教授認為PE的基本病機是虛實夾雜，虛者儀腎陰虛火旺為主，實者以濕熱下注，腎虛不固，熱擾精室為主。同時，亦有肝郁、心脾兩虛等兼夾證候交錯其中，治療中應以滋陰清熱為基本法，兼以疏肝、健脾、利濕等法。李海松教授從中醫(yī)角度看待SSRIs類藥物，認為其性寒涼，具有鎮(zhèn)靜、固攝的功效，雖然SSRIs對PE臨床療效確切，但是臨床用藥時應注意減輕此類藥物對性欲、勃起功能等的不良影響。同時，李海松教授[25-26]提出了“陰莖中風”學說，認為血瘀是ED的中醫(yī)核心病機，治療當以活血為法，認為西地那非類似于強效活血藥物，在治療中可以當作一味中藥來運用。

同時，目前在臨床上，男科醫(yī)生所面對的PE患者中單純性PE患者所占比例較少，更多的PE患者往往合并ED以及焦慮抑郁等心身疾病[6-7]，目前臨床治療PE，需要先保證患者的勃起功能。李海松教授結合臨床經(jīng)驗，提出鹽酸達泊西汀聯(lián)合枸櫞酸西地那非和烏靈膠囊的早泄治療“雞尾酒療法”，從多個角度著手：針對于ED和PE同時應用PDE5i枸櫞酸西地那非和按需服用類SSRIS藥物鹽酸達泊西汀，并運用烏靈膠囊應對患者的焦慮抑郁情緒。

本次研究結果表明：治療組與對照組在IIEF-5評分改善方面無統(tǒng)計學差異，P＞0,05，治療組較對照組在IELT、PEDT評分改善方面明顯優(yōu)于對照組，P＜0.05，提示在有效改善勃起功能的同時加入達泊西汀可以更好地改善患者早泄癥狀。此外，治療組IELT時間經(jīng)4周治療后，較治療前延長4倍左右，較以往文獻報道的30mg達泊西汀口服延長患者IELT2倍左右[27-28]，效果更明顯，這可能與聯(lián)合烏靈膠囊、西地那非有關，提示雞尾酒療法在改善患者早泄癥狀方面更為顯著。對照組頭痛2例，不良反應發(fā)生率為3.0%；治療組背部肌肉酸痛1例，頭痛2例，不良反應發(fā)生率為4.4%；上述兩組患者出現(xiàn)不良反應均為輕度，可耐受，自行緩解，均未做特殊處理。提示中西藥聯(lián)合使用的雞尾酒療法安全性較好。綜上我們可以得出如下結論：鹽酸達泊西汀聯(lián)合枸櫞酸西地那非和烏靈膠囊治療PE合并輕中度ED，可以安全有效地改善患者勃起功能，并進一步改善患者IELT以及緩解其焦慮抑郁情緒。

本研究方案以口服藥物治療為主，操作簡便，并且體現(xiàn)了中醫(yī)診療思維，與現(xiàn)代PE合并ED的綜合治療的認識相一致。但本次研究療程為4周，對于其長期療效與安全性的評估，有待于更深入的研究。后續(xù)需要完善的工作應圍繞擴大樣本量、延長治療周期、進行長期隨訪為主，以求關注該方案的遠期療效。