維生素D對超高齡原發(fā)性高血壓合并維生素D缺乏患者血清不對稱二甲基精氨酸及內(nèi)皮功能的影響

邵偉華，苑曉燁，王素星，李芳，呂彩霞，李紹冰

我國已進入老齡化社會，80歲以上老年人群原發(fā)性高血壓的患病率顯著增加[1]。研究表明，內(nèi)皮功能障礙參與了高血壓患者的血管老化、動脈粥樣硬化、大血管及微血管損傷等病理生理過程，在高血壓導致的心腦腎等靶器官損害中起重要作用[2]。高齡高血壓患者由于血管重構、管壁僵硬度增高、管壁炎性反應及鈣化加重，較其他年齡組人群更易出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙[3]。維生素D缺乏是全球性健康問題[4]，在高齡老年人群中發(fā)病率高[5]，越來越多的研究表明，維生素D缺乏不僅與骨質(zhì)疏松有關，還與糖尿病、肺炎、腎臟病等疾病有關[6-7]。流行病學調(diào)查顯示，維生素D缺乏與高血壓的發(fā)病相關，但補充維生素D對血壓的影響臨床研究結果不一[8]，現(xiàn)觀察高齡原發(fā)性高血壓合并維生素D缺乏患者補充維生素D對血壓及血管內(nèi)皮功能的影響，以期為高血壓病內(nèi)皮功能障礙的防治提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年10月—2017年9月河北省人民醫(yī)院老年病科符合納入標準的高齡(≥80歲)原發(fā)性高血壓合并維生素D缺乏患者82例的臨床資料，按隨機數(shù)字表法分為對照組41例，男29例，女12例， 年齡82～85歲；觀察組41例，男28例，女13例， 年齡81～85歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，患者/家屬均知情同意并簽署同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：納入患者均符合“2010 年中國高血壓防治指南”對高血壓的診斷標準及血清25(OH)D3≤30 μg/L的維生素D缺乏標準[9]。(2)排除標準：近3個月內(nèi)服用含維生素D藥物者，繼發(fā)性高血壓，合并糖尿病、自身免疫性疾病、心肌炎、心內(nèi)膜炎、風濕性心臟病、腦卒中、腫瘤、肝硬化、急慢性感染、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退。

1.3 治療方法 2組在原有降壓治療方案不變的情況下，對照組給予安慰劑，觀察組給予骨化三醇(0.25 μg，2次/d)，2組均連續(xù)服用 12周。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 動態(tài)血壓檢測：所有研究對象于就診當日采用日本TM-2430型動態(tài)(當日8∶00至次日8∶00)血壓監(jiān)護儀監(jiān)測，白天(7∶00 ～22∶00)每30 min測量一次，夜晚(22∶01 ～6∶59)每 60 min測量一次。24 h有效監(jiān)測血壓次數(shù)不應少于 90%，監(jiān)測指標包括24小時平均收縮壓(24 hSBP)，24小時平均舒張壓(24 hDBP)。

1.4.2 血鈣、 血清25(OH)D3水平檢測：患者就診次日晨空腹抽取肘靜脈血 3 ml，采用羅氏全自動電化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)Cobas e601(瑞士)測定血鈣、血清25(OH)D3。

1.4.3 血清NO、內(nèi)皮素-1(ET-1)、不對稱二甲基精氨酸(ADMA)檢測：患者就診次日晨空腹抽取肘靜脈血 10 ml，離心取血清，-20°冰箱保存。用ELISA法測定NO、放射免疫法測定ET-1，試劑盒均購自上海研盟生物科技有限公司，操作步驟按試劑盒說明進行；ADMA采用高壓液相熒光檢測法，以美國Warters公司提供的ADMA標準品作對照。

1.4.4 肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能 (FMD)檢測： FMD運用美國GE VIVID-7型超聲診斷儀測定，探頭頻率10 MHz。 在心室舒張末期(即同步心電圖 R波頂點時)檢測肱動脈內(nèi)徑血管前后內(nèi)膜間的寬度，分別測量3個心動周期，每次測量取同一部位，取其平均值作為基礎值記為D0。然后將血壓計袖帶敷于患者右前臂肘關節(jié)下約3～4 cm，充氣至250 mmHg 后維持4 min 放氣，1 min時測定肱動脈內(nèi)徑記為D1。FMD=(D1-D0)/D0×100%[10]。

1.4.5 記錄不良反應：于治療第4周、第8周進行電話隨訪，了解服藥情況及是否出現(xiàn)不良反應。

2 結 果

2.1 2組一般資料比較 2組患者性別、年齡、病程、高血壓分級、并發(fā)癥、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血清胱抑素C(CysC)、血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)方面進行比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

2.2 2組血壓水平比較 與治療前比較，治療12周后觀察組診室SBP及24 h SBP均降低，且低于對照組(P<0.05)，診室DBP及24 h DBP無明顯變化(P>0.05)；對照組治療前及治療12周后診室SBP、DBP及24 h SBP、24 h DBP均無明顯變化(P>0.05)，見表2。

2.3 2組血鈣、 血清25(OH)D3水平比較 與治療前比較，治療12周后觀察組血鈣及血清25(OH)D3增高，且高于同期對照組(P<0.01)；對照組二者均無明顯變化(P>0.05)，見表3。

表3 2組患者治療前后血鈣、血清25(OH)D3水平比較

2.4 2組血清NO、ET-1、 ADMA及FMD比較 與治療前比較，治療12周后觀察組血清NO、FMD升高，ET-1、ADMA降低，治療12周后觀察組改善程度優(yōu)于對照組(P均<0.01)；對照組血清NO、ET-1、ADMA、 FMD無明顯變化(P>0.05)，見表4。

2.5 相關性分析 以血清25(OH)D3為自變量，NO、ET-1及FMD為因變量進行Pearson相關性分析，血清25(OH)D3與NO、FMD呈正相關(r=0.415、0.597，P均<0.05)，與ET-1、ADMA呈負相關(r=-0.447、-0.426，P均<0.05)。

3 討 論

隨著生活及醫(yī)療水平的提高，我國高齡老年人日益增多，高血壓是高齡老年人的常見病、多發(fā)病。長期高血壓將導致多靶器官受損，嚴重影響高齡老年人的生活質(zhì)量，是心血管領域研究的熱點。高齡老年人由于行動不便、外出接受陽光照射時間短、體內(nèi)維生素D合成及轉(zhuǎn)化能力下降，極易出現(xiàn)維生素D缺乏與不足，故高齡高血壓合并維生素D缺乏者人數(shù)眾多。內(nèi)皮功能障礙與高血壓心、腦、腎、血管等靶器官損害相關，高血壓亦可加重血管的內(nèi)皮功能障礙[2]，二者相互影響，形成惡性循環(huán)。隨著對內(nèi)皮功能障礙機制的認識及檢測技術的進步，對于內(nèi)皮功能障礙的治療，正成為高血壓治療領域的新思路。雖然越來越多的證據(jù)支持維生素D缺乏與內(nèi)皮功能障礙有關[11-12]，但內(nèi)在具體機制尚未完全闡明。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組患者治療前后血壓水平比較

表4 2組患者治療前后血清NO、ET-1、 ADMA及FMD水平比較

本研究顯示高齡原發(fā)性高血壓患者補充維生素D 12周后診室SBP、24 hSBP較治療前下降(P<0.05)，可見補充維生素D在一定程度上可降低血壓，與國內(nèi)外部分研究結果相符[13-14]。本研究中診室DBP、24 hDBP在補充維生素D后無明顯變化(P>0.05)，對于以收縮壓升高為主的高齡高血壓患者較為適合，但該結果亦不排除與樣本量少產(chǎn)生偏移有關。

已有研究證實， 在高血壓的發(fā)生發(fā)展過程中舒血管物質(zhì)與縮血管物質(zhì)之間的平衡起了非常重要的作用。NO可使血管平滑肌細胞內(nèi)鈣離子濃度下降，導致血管舒張，降低外周血管阻力。并且，NO可抑制血管平滑肌細胞增生、 防止內(nèi)皮損傷及動脈硬化形成。ET-1是目前已知最強烈的縮血管物質(zhì)， 其可作用于平滑肌細胞的 ET 受體 ，促進鈣離子釋放， 增強細胞外的鈣離子內(nèi)流，使血管強烈收縮，從而導致外周血管阻力升高。高血壓患者由于產(chǎn)生的 NO顯著降低，而ET-1水平顯著增加，從而加大了血管阻力。本研究結果顯示，高齡高血壓患者補充維生素D后，血清NO水平較治療前升高(P<0.05)，ET-1水平較治療前降低(P<0.05)。其可能的機制是內(nèi)源性一氧化氮合酶(nitric-oxide synthase，NOS)是NO生成和生物利用的關鍵酶，維生素D可增加內(nèi)源性NOS的活性和表達，并降低ET-1水平[15-16]?？梢娋S生素D缺乏的高齡高血壓患者經(jīng)補充維生素D后，提升NO，降低ET-1表達，從而改善內(nèi)皮功能。

ADMA是由L-精氨酸殘基經(jīng)蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶的作用生成，是內(nèi)源性NOS抑制劑，抑制NO的生成，并且ADMA通過促進內(nèi)皮細胞生成ROS，均影響內(nèi)皮功能[17]。高分辨率超聲檢測FMD能無創(chuàng)、準確、直接地反映血管內(nèi)皮損傷情況，從而評估并早期預測心血管疾病發(fā)生風險[18]，本結果顯示，高血壓患者補充維生素D后，血清ADMA較治療前明顯下降(P<0.05)，F(xiàn)MD較治療前明顯升高(P<0.05)，可見補充維生素D可改善高血壓患者的內(nèi)皮功能，改善血管彈性，從而對降低血壓產(chǎn)生一定作用。

本結果顯示，血清25(OH)D3與NO、FMD呈正相關(P<0.05)，與ET-1、ADMA呈負相關(P<0.05)，提示體內(nèi)維生素D水平可能與高血壓患者的血管內(nèi)皮功能有關，但相關系數(shù)不大，考慮可能與樣本量少有關，需增大樣本量進一步明確相關關系。

綜上所述，高齡原發(fā)性高血壓患者內(nèi)皮功能可能與體內(nèi)維生素D水平高低有關；補充維生素D后，對血管內(nèi)皮具有一定的保護作用，在一定程度上可輔助降低收縮壓。本研究的局限性在于樣本例數(shù)偏少，結果可能存在偏倚，仍需大樣本的研究進一步證實。

利益沖突：無