淺談醫(yī)藥中間體生產工藝特點及自動控制

代玲玲　趙豐

摘要：醫(yī)藥中間體最終產品是用于醫(yī)藥制劑生產的原料。隨著社會發(fā)展其生產過程自動化要求越來越高，需要針對其生產特點進行自動控制設計，并需要對自控儀器儀表選型提出要求，醫(yī)藥中間體生產工藝與大型化工生產工藝不同，一般具有小型化、單批次間歇化、多功能化3個特點。下面就針對自動化控制系統(tǒng)進行分析。

關鍵詞：醫(yī)藥中間體;精細化工;藥品生產質量管理

引言

加氫反應是醫(yī)藥中間體生產中常見的生產過程，該反應工藝通常是經過實驗室小試、中試研發(fā)出來的生產工藝，一般沒有自動控制，推廣到大生產以后，需要進行生產過程的自動化設計，尤其是需要進行安全評審過程及設計相應的安全儀表系統(tǒng)。醫(yī)藥中間體生產中的加氫反應過程為小規(guī)模的間歇反應，主要包括以下幾個過程：加料過程、置換過程、反應過程、反應后的泄壓過程、出料過程。本文從以上幾個過程介紹一下該工藝的過程控制系統(tǒng)和安全儀表系統(tǒng)。

1我國醫(yī)藥中間體面臨的形勢

（1）選擇優(yōu)勢品種。我國的醫(yī)藥中間體產品鏈上，中、上游基礎原料藥的中間體產品由于應用領域較廣泛，占據了整個鏈條的優(yōu)勢地位，因此得到了較快速的發(fā)展，也在市場上備受矚目。隨著時間推移，我國的醫(yī)藥中間體發(fā)展迅速，從目前部分品種占全球的主要產銷份額可見我們的優(yōu)勢。如VC、青霉素、對乙酰胺基酚、撲熱息痛、檸檬酸等占了全球60%以上的份額，阿莫西林、頭孢曲松、布洛芬、阿司匹林等均為在全球具有影響力的產品種類。（2）出口結構要升級。盡管我國醫(yī)藥中間體產業(yè)面臨走強的趨勢，但也要看到，在藥品產業(yè)的金字塔形價值排布來看，醫(yī)藥中間體利潤處于塔底，甚至低于大宗原料藥。而事實上，我國醫(yī)藥中間體行業(yè)自身也存在如產品附加值低、缺少自主知識產權產品、出口渠道建立不暢、信息支持不足、信息資源利用不充分等等方面的“短板”，再加上水電煤運和化工原材料的漲價、環(huán)保成本的提高以及部分醫(yī)藥商品出口退稅率下調等外因，其國際市場優(yōu)勢競爭力漸漸受到威脅。國內醫(yī)藥中間體生產企業(yè)對國際市場的把握缺乏經驗，對貿易國（區(qū)域）醫(yī)藥市場、政策、貿易規(guī)則亦缺乏系統(tǒng)研究，以致中間體出口的綜合質量并不高。因此，專家提出，必須改變國內中間體的出口結構，產業(yè)自身建設及生產軟件建設亟待加強，努力打造一批具有cGMP、FDA、E/DMF、COS等認證的企業(yè)和產品。

2我國醫(yī)藥中間體的特點

一是生產企業(yè)主要是私營企業(yè)，經營靈活，投資規(guī)模不大;二是生產企業(yè)地域主要集中在以浙江臺州和江蘇金壇為中心的地區(qū);三是隨著國家對環(huán)保問題的日益重視，生產企業(yè)建設環(huán)保處理設施的壓力增大;四是產品更新速度快;五是與化工產品相比，由于醫(yī)藥中間體的利潤比較高，在生產過程中，兩者有著一定的相似性，因此，許多小型化工企業(yè)加入到醫(yī)藥中間體生產的行列，進一步使得行業(yè)競爭變得異常激烈。

3過程控制系統(tǒng)

3.1加料過程的控制

醫(yī)藥中間體的氧化反應中需要的固體物料一般較少，通常采用與液體物料混合后加入到氧化反應釜中，加入控制的方式有采用流量計+控制閥方式、真空抽料方式、隔膜泵加料方式等。這些控制方式各有優(yōu)缺點，比如流量計+控制閥控制方式較精確但投資高，真空抽料控制方式加料快但危險性大，隔膜泵加料控制方式速度較快并且能適應多種物性的物料，配合稱重系統(tǒng)可實現精確控制，本文主要介紹隔膜泵加料控制方案，固液混合操作完成后，混合容器放在靠近反應釜的自動稱重模塊上，控制系統(tǒng)給出加入固液混合物料的指令，打開反應釜放空控制閥HV-102和氣動隔膜泵氣源控制閥MV-001，啟動氣動隔膜泵，系統(tǒng)進入稱重自動控制。當加料量到達設定值時關閉氣動隔膜泵氣源控制閥MV-001和反應釜放空控制閥HV-102，加料控制結束。圖1中反應釜放空控制閥HV-102和氣動隔膜泵氣源控制閥MV-00選用高密封性O型球閥，氣動隔膜泵由工藝專業(yè)根據物料特性選型。

3.2置換過程的控制

氫氣的爆炸極限范圍非常廣，在4V%～75V%之間，如果加氫反應過程中氧氣的含量在4V%以上，就存在爆炸的危險，所以每批次反應開始前首先需要進行氮氣置換，又因為加氫反應一般是高壓反應，在反應開始階段就需要反應釜的氣相物質為低壓氫氣，所以氮氣置換完畢后需要進行氫氣置換。醫(yī)藥中間體的加氫工藝為間歇操作，為了使反應安全、平穩(wěn)，每批次生產過程開始時都需要進行氮氣和氫氣的自動控制。在反應釜上設置在線氧氣檢測儀、進氮氣控制閥、抽真空控制閥、進氫氣控制閥，因氫氣密度較小，在線氧氣檢測儀需要安裝在反應釜的最上方，置換過程采用置換次數和在線氧氣濃度相互配合的控制方式，流程圖如圖2所示氮氣置換控制過程：首先是氮氣置換，打開進氮氣控制閥HV-101，當壓力達到設定值時，關閉進氮氣控制閥HV-101，打開反應釜抽真空控制閥HV-102，當壓力達到設定值時，關閉反應釜抽真空控制閥HV-102，然后再打開進氮氣控制閥HV-101，重復上述過程，當按要求的置換次數（需要驗證）達到時，控制系統(tǒng)判斷反應釜內部的氧氣濃度是否低于設定值，如果不低于設定值，重復氮氣置換過程，直到檢測到的氧氣濃度低于設定值時，氮氣置換結束氫氣置換控制過程：氮氣置換結束后，打開反應釜抽真空控制閥HV-102，當壓力達到設定值時，關閉反應釜抽真空控制閥HV-102，然后再打開進氫氣控制閥HV-103，當壓力達到一定的壓力時，關閉進氫氣控制閥HV-103，打開抽真空控制閥HV-102，重復上述過程，當達到要求的置換次數（需要驗證）時氫氣置換結束。

3.3單一傳熱介質的溫度控制

1）控制過程描述。根據生產過程的要求，打開相應的控制閥門（如在不需要冷凝回流的反應過程時，關閉冷凝器進出冷媒閥門，打開回流閥門，關閉采出閥門;在需要冷凝回流的反應過程時，打開冷凝器進出冷媒閥門，打開回流閥門，關閉采出閥門;在蒸餾過程時，打開冷凝器進出冷媒閥門，關閉回流閥門，打開采出閥門），給出溫度控制指令后，控制系統(tǒng)根據檢測溫度和控制溫度的偏差值調節(jié)圖中3個調節(jié)閥的一個或兩個組合的開度進行溫度控制。2）控制說明。該控制方案能滿足多給定值溫度控制系統(tǒng)，如由TV-101和TV-102組合的分程控制可完成不需要冷凝回流的反應過程的溫度控制;由TV-102和TV-103組合的分程控制，可分別完成需要冷凝回流的反應過程的溫度控制和蒸餾過程的溫度控制。3）儀表選型要求?；亓骱筒沙龅目刂崎y采用衛(wèi)生級隔膜閥，冷熱媒管道上調節(jié)閥選用單座調節(jié)閥，冷熱媒管道上的控制閥選用高密封性閥門，回收罐的液位選用高精度液位計，如高精度壓差液位計或磁致伸縮液位計。

結語

綜上所述表明，無論從產值還是從利潤率來講，我國醫(yī)藥中間體與世界水平相差很遠。原因在于我國的中間體藥品以仿制為主，往往是低水平重復、缺乏創(chuàng)新。至今我國在世界上有自主知識產權的中間體藥品屈指可數?？鐚W科、多方位、高起點地抓住新生長點，培育孵化它們?yōu)樯a力，建立工程中心、科研基地，為新品誕生創(chuàng)造更多技術平臺，進而推動我國醫(yī)藥行業(yè)又好又快發(fā)展。

參考文獻

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