手性分析在原料藥和醫(yī)藥中間體質(zhì)量控制中的應(yīng)用淺析

趙春豐 張利軍

摘 要：手性分析是藥學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。現(xiàn)階段手性藥物分析方法已經(jīng)呈現(xiàn)出多樣化的特點(diǎn)。本文主要對(duì)手性分析應(yīng)用于原料藥和醫(yī)藥中間體質(zhì)量控制的重要性與手性分析在原料藥和醫(yī)藥中間體質(zhì)量控制中的應(yīng)用措施進(jìn)行了分析。

關(guān)鍵詞：手性分析;原料藥;醫(yī)藥中間體

手性藥物主要指的是藥物分子結(jié)構(gòu)中已經(jīng)納入手性中心以后產(chǎn)生的互為鏡像與實(shí)物的對(duì)映異構(gòu)體。在臨床治療領(lǐng)域，手性藥物可以在體內(nèi)吸收、分布、代謝及排泄中表現(xiàn)出一定程度的立體選擇性[1]。手性是自然界中的普遍現(xiàn)象，構(gòu)成生物體的氨基酸和糖類等物質(zhì)均可以被視為手性分子。隨著臨床治療技術(shù)的不斷發(fā)展，手性原料藥與手性中間體的受眾市場(chǎng)呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)。

1 手性分析應(yīng)用于原料藥與醫(yī)藥中間體質(zhì)量控制的重要性

手性化合物的化合物結(jié)構(gòu)具有左右對(duì)稱的特點(diǎn)。手性化合物對(duì)映體的分離分析在藥學(xué)研究領(lǐng)域有較為重要的研究意義，且已經(jīng)成為分析化學(xué)領(lǐng)域研究較為廣泛的課題。手性藥物的兩種對(duì)映體的藥理作用與毒理作用存在一定的差異?，F(xiàn)階段手性化合物所導(dǎo)致的藥物傷害事故已經(jīng)成為研究者關(guān)注的內(nèi)容。手性分析在原料藥和醫(yī)藥中間體質(zhì)量控制中的應(yīng)用有助于人們了解藥效，可以為安全用藥提供一定的保障。

2 手性分析應(yīng)用于原料藥與醫(yī)藥中間體質(zhì)量控制的措施

2.1 手性分析在原料藥質(zhì)量控制中的應(yīng)用

手性分析在藥物研究及醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域均發(fā)揮著較為重要的作用，也是分析化學(xué)領(lǐng)域具有挑戰(zhàn)性的研究課題。在原料藥質(zhì)量控制方面，高效液相色譜技術(shù)、氣相色譜技術(shù)、超臨界流體色譜技術(shù)與高效毛細(xì)管電泳技術(shù)已經(jīng)成為常用的手性拆分手段。

高效液相色譜法是一種較為理想的對(duì)映體純度測(cè)定方法。此種測(cè)定方式可以表現(xiàn)出適應(yīng)范圍廣、操作條件溫和等多種優(yōu)勢(shì)。氣相色譜技術(shù)在揮發(fā)性物質(zhì)分離過(guò)程中發(fā)揮著一定的作用。高效毛細(xì)管電泳技術(shù)也可以發(fā)揮出高效化、快速化、低耗化與操作簡(jiǎn)單等多種優(yōu)勢(shì)。根據(jù)高效毛細(xì)管電泳技術(shù)的應(yīng)用情況，研究者可以對(duì)一些分離選擇系數(shù)較小的對(duì)映體進(jìn)行有效分離。與之相關(guān)的分離方式不僅具有多樣化的特點(diǎn)，也可以表現(xiàn)出變換簡(jiǎn)單的優(yōu)勢(shì)。在手性選擇實(shí)際直接加入載體電解質(zhì)以后，相關(guān)人員可以借助不同的手性選擇實(shí)際改變北京電解質(zhì)的組成，并在此基礎(chǔ)上提升分離選擇性。

以氯吡格雷原料藥的手性對(duì)映體為例?，F(xiàn)階段美國(guó)藥典已經(jīng)對(duì)氯吡格雷硫氰酸鹽原料（片劑）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢測(cè)方法進(jìn)行了明確，在質(zhì)量檢測(cè)工作實(shí)施過(guò)程中，相關(guān)人員可以利用手性固定相高效液相色譜方法進(jìn)行應(yīng)用。氯吡格雷是適用于粥樣硬化癥的血小板集聚抑制劑。此種藥物為堿性單一對(duì)映體藥物。在手性分析應(yīng)用以后，檢驗(yàn)人員在添加堿性試劑的基礎(chǔ)上，改善色譜分離，并會(huì)以混旋氯吡格雷為工作標(biāo)準(zhǔn)品，利用異丙醇配置0.5mg/mL的測(cè)試樣品，分析理論塔板數(shù)、分離度和拖尾因子等指標(biāo)的影響。根據(jù)流動(dòng)相是研究而過(guò)，流動(dòng)相中的二乙胺濃度可控制在0.2%左右。在流動(dòng)相中的正已烷、異丙醇配比為95：5時(shí)，氯吡格雷的的分離度會(huì)達(dá)到最大值，對(duì)稱性會(huì)處于較為理想的狀態(tài)，故而流動(dòng)相中正已烷與異丙醇的配比可確定為95：5。在對(duì)色譜柱溫度變化及流動(dòng)相流速變化等因素進(jìn)行綜合分析以后，氯吡格雷的質(zhì)量?jī)?yōu)化條件為以下內(nèi)容：

第一，氯吡格雷的流動(dòng)相為正己烷、異丙醇;二乙胺的比值為95：5：0.2。第二，流動(dòng)相的流速控制在0.5mL/min左右。第三，柱溫煦控制為40℃。第四，濃度和混旋需為0.50mg/mL與0.25mg/mL[2]。

在藥物質(zhì)量控制方面，化學(xué)藥物雜質(zhì)研究也是研究者不可忽視的內(nèi)容。一般情況下，藥品中的雜質(zhì)可以分為有機(jī)雜質(zhì)、物及雜質(zhì)和殘留溶劑等多種因素。雜質(zhì)來(lái)源以工藝雜志、降解產(chǎn)物及反應(yīng)物（試劑）中混入的雜質(zhì)為主。在利用手性分析控制藥物質(zhì)量的同時(shí)，相關(guān)人員也可以在科學(xué)、合理的基礎(chǔ)上，對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行研究，并要將雜質(zhì)含量控制在合理范圍內(nèi)。

2.2 手性分析在醫(yī)藥中間體質(zhì)量控制中的應(yīng)用

在手性分析應(yīng)用于醫(yī)藥中間體質(zhì)量控制以后，液相色譜技術(shù)也在中間體質(zhì)量控制中發(fā)揮著較為重要的作用。以福辛普利為例，此種物質(zhì)是臨床治療領(lǐng)域常用的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，此種藥物在原發(fā)性高血壓及常規(guī)治療無(wú)效的高血壓疾病的治療中發(fā)揮著較為重要的作用。此種醫(yī)藥中間體的化學(xué)結(jié)構(gòu)中包含有4個(gè)手性點(diǎn)，關(guān)鍵中間體的手性質(zhì)量是醫(yī)藥中間體質(zhì)量的主要影響因素。研究者可以借助高效液相色譜技術(shù)開展檢測(cè)，會(huì)根據(jù)液相色譜技術(shù)檢驗(yàn)結(jié)果，此種物質(zhì)在最小檢測(cè)量濃度下的精密度RSD值為1.25%，與福辛普利相關(guān)的福辛普利L-6的良好線性范圍在0.58-4.32μg/mL之間。可以說(shuō)，手性分析在醫(yī)藥中間體質(zhì)量控制中的應(yīng)用，可以讓人們對(duì)醫(yī)藥中間體的最小檢出量?線性回歸率等內(nèi)容進(jìn)行關(guān)注。

3 結(jié)語(yǔ)

手性藥物檢測(cè)在新藥研發(fā)及活性化物篩選過(guò)程中發(fā)揮著較為重要的作用。物理學(xué)、材料學(xué)及先關(guān)技術(shù)的發(fā)展，可以為手性分析在原料藥和醫(yī)藥中間體質(zhì)量控制中的應(yīng)用提供支持。科學(xué)技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，可以為手性分析提供更為廣闊的應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)：

[1]李周敏，曾韜，姚開安，等.手性藥物的檢測(cè)方法研究進(jìn)展[J].分析儀器，2019（03）：1-7.

[2]呂力瓊，步知思，童勝?gòu)?qiáng).多手性中心藥物色譜拆分研究進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2018，35（09）：1431-1436.