動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)介入治療聯(lián)合放射性粒子對(duì)原發(fā)性肝癌患者CT灌注參數(shù)的影響

張艷麗, 馮保樂(lè), 張目顯, 楊 潔, 趙傳林

(山東省陽(yáng)谷縣人民醫(yī)院, 1. 消化內(nèi)科; 2. 介入科; 3. CT室, 山東 聊城, 252300;4. 山東省聊城市人民醫(yī)院 介入科, 山東 聊城, 252000)

作為臨床病死率較高的惡性腫瘤之一，原發(fā)性肝癌(PLC)常表現(xiàn)出和消化系統(tǒng)相關(guān)的癥狀，包括食欲減退、惡心、嘔吐等，而隨著PLC患者數(shù)量的不斷增加，中國(guó)目前已成為世界上因PLC而死亡的人數(shù)最多的國(guó)家[1]。有研究[2]表明，因?yàn)樵缙跓o(wú)法察覺(jué)PLC的癥狀，大部分患者在早期無(wú)法確診，故確診時(shí)已處于中晚期階段。此時(shí)，患者已錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，故臨床上多采用局部微創(chuàng)手術(shù)來(lái)治療PLC, 其中常用的是動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)(TACE)介入治療[3]。研究[4]表明，單一使用TACE雖然療效明確，但長(zhǎng)期使用后，患者的肝癌無(wú)法得到改善，病死率依舊很高。傳統(tǒng)的PLC療效評(píng)價(jià)主要通過(guò)實(shí)體瘤的體積來(lái)確定，嚴(yán)重影響了治療效果的準(zhǔn)確評(píng)估。125I放射性粒子植入術(shù)是新型放療手段，具有定位精準(zhǔn)及放射劑量高等特點(diǎn)。CT灌注(CTP)是通過(guò)灌注參數(shù)來(lái)反映腫瘤的治療效果，不僅操作簡(jiǎn)便快捷，而且分辨率高，已在臨床得以廣泛使用。本研究探討了采用TACE聯(lián)合放射性粒子治療的原發(fā)性肝癌患者CT灌注參數(shù)的變化，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月—2018年12月在本院就診的104例PLC患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，各52例。對(duì)照組中，男27例、女25例，平均年齡(49.32±5.93)歲，平均腫瘤最大直徑為(6.55±3.19) cm, Child分級(jí)A級(jí)30例、B級(jí)22例; 觀察組中，男28例、女24例，平均年齡(48.95±5.87)歲，平均腫瘤最大直徑為(6.97±3.21) cm, Child分級(jí)A級(jí)32例、B級(jí)20例。2組患者性別、年齡、接受治療前腫瘤大小、Child分級(jí)情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有良好的可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn): 符合《肝臟外科學(xué)》[5]中PLC的診斷標(biāo)準(zhǔn); 適合接受TACE治療的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)為中華人民共和國(guó)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[6]; 體力狀況(ECOG)評(píng)分小于2分; 簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn): 伴有腫瘤轉(zhuǎn)移的患者; 正在接受其他藥物化療者; 有肝性腦病等惡性疾病者; 不支持本研究者。

1.2 治療方法

對(duì)照組: 患者接受TACE治療3次。在手術(shù)部位注射麻醉劑，在股動(dòng)脈處進(jìn)行穿刺后用Cobra導(dǎo)管插管，確認(rèn)腫瘤的位置、數(shù)目及大小。隨后緩慢灌注鹽酸吡柔比星(注射用鹽酸吡柔比星，深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930105) 30 mg、碘化水(按一定比例混合20 mg吡柔比星和10 mL碘化水)、奧沙利鉑[注射用奧沙利鉑，齊魯制藥(海南)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093167], 護(hù)肝治療需在手術(shù)后進(jìn)行。

觀察組: 患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上還接受放射性粒子植入術(shù)治療。在TACE治療后1周，為患者做CT平掃，確認(rèn)患者腫瘤周?chē)M織結(jié)構(gòu)、位置和大小。用放射性粒子治療系統(tǒng)處理相關(guān)參數(shù)，包括125I放射粒子活性、125I劑量等，再進(jìn)行CT導(dǎo)航定位，同時(shí)用DanyCT確定針尖到達(dá)靶區(qū)，緊接著將125I放射性粒子植入到患者體內(nèi)，再用CT掃描確定125I已植入成功，并記錄125I的體內(nèi)分布情況。最后，拔出穿刺針，對(duì)手術(shù)區(qū)域進(jìn)行消毒、包扎即可。TACE治療次數(shù)為3次，放射性植入術(shù)治療次數(shù)為1次。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評(píng)估: 若腫瘤消失，且持續(xù)1個(gè)月，為完全緩解(CR); 若腫瘤體積縮小到原來(lái)的50%及以下，為部分緩解(PR); 若腫瘤縮小體積小于原來(lái)的50%, 或增大體積不超過(guò)原來(lái)的25%, 屬于疾病穩(wěn)定(SD); 若患者腫瘤增大25%以上，則為疾病進(jìn)展(PD)[7]?？陀^緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%[8]。

1.3.2 血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè): 患者采取靜脈血前需空腹，采血次數(shù)為2次(分別為治療前和治療后)，采血量為5 mL。采集的血液需離心處理，轉(zhuǎn)速3 000 轉(zhuǎn)/min, 時(shí)間10 min, 血清保存條件為-70 ℃。血清癌胚抗原(CEA)和甲胎蛋白(AFP)需采用ELISA法檢測(cè)，并用免疫吸附法對(duì)其進(jìn)行測(cè)定。所有試劑盒購(gòu)自上海博燦生物科技有限公司。

1.3.3 外周血自然殺傷細(xì)胞(NK)和T淋巴細(xì)胞亞群水平檢測(cè): 采用流式細(xì)胞法測(cè)定治療前后患者空腹靜脈血2 mL, 采集方式是用肝素鋰真空管采集，測(cè)定指標(biāo)包括CD3+、CD4+、CD8+、NK細(xì)胞水平，并計(jì)算CD4+/CD8+。

1.3.4 CT灌注(CTP)參數(shù)測(cè)定: 分別于患者入組當(dāng)天及治療結(jié)束后1個(gè)月，應(yīng)用GE64排VCT儀器測(cè)定患者的CTP參數(shù)，包括血容量(BV)、表面通透性(PS)、血流量(BF)、肝動(dòng)脈分?jǐn)?shù)(HAF)、平均通過(guò)時(shí)間(MTT)[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效評(píng)估

觀察組的客觀緩解率為78.85%, 顯著高于對(duì)照組的客觀緩解率51.92%(P<0.05), 見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效評(píng)估比較[n(%)]

CR: 完全緩解; PR: 部分緩解; SD: 疾病穩(wěn)定; PD: 疾病進(jìn)展。與對(duì)照組比較, *P<0.05。

2.2 血清CEA、AFP水平比較

治療1個(gè)月后, 2組患者血清CEA、AFP水平較治療前顯著降低(P<0.05), 且觀察組的血清CEA、AFP水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05), 見(jiàn)表2。

表2 2組患者血清CEA和AFP指標(biāo)水平比較

AFP: 甲胎蛋白; CEA: 癌胚抗原。與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.3 治療前后T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞水平比較

治療前, 2組各指標(biāo)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后，對(duì)照組各指標(biāo)水平無(wú)顯著變化，而觀察組CD4+、CD3+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05), 且觀察組CD8+水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 治療前后CTP參數(shù)比較

治療前, 2組患者CT灌注參數(shù)均無(wú)顯著差異(P>0.05); 治療后, 2組患者BF、BV、PS、MTT、HAF水平均顯著下降(P<0.05), 且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 2組患者T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞水平比較

NK細(xì)胞: 自然殺傷細(xì)胞。

與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

表4 2組患者CTP參數(shù)比較

BF: 血流量; BV: 血容量; PS: 表面通透性;

MTT: 平均通過(guò)時(shí)間; HAF: 肝動(dòng)脈分?jǐn)?shù)。

與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.5 不良反應(yīng)情況對(duì)比

治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)頭暈3例、嘔吐3例、腹痛4例，觀察組出現(xiàn)頭暈2例、嘔吐3例，腹痛3例。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異(P>0.05), 且患者經(jīng)解痙、止吐、休息后不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)，均未出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

PLC按照病理類(lèi)型可分為3種，分別是肝細(xì)胞肝癌、膽管細(xì)胞癌和混合型肝癌[11], 目前PLC病死率已排在癌癥病死率的第4位[12]。分析原因，是由于PLC惡性程度高，且其不易早期診斷。大部分PLC患者確診時(shí)已處于中晚期，此時(shí)腫瘤切除手術(shù)通常無(wú)法實(shí)施，因此, TACE成為治療PLC的主要方式[13]。TACE是通過(guò)減少腫瘤血供來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng)。但是，由于肝臟供血側(cè)支較多且多為潛在供血，故TACE的治療效果不理想。放射性粒子植入術(shù)是新型的肝臟定向放療技術(shù)[14], TACE和放射性粒子植入術(shù)的聯(lián)合使用在臨床備受肯定[15]。

AFP、CEA作為廣譜腫瘤標(biāo)志物，在鑒別診斷惡性腫瘤、監(jiān)測(cè)病情和評(píng)價(jià)療效方面有著重要的臨床意義。有研究[15]表明, AFP水平的升高會(huì)明顯抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)功能，降低機(jī)體抗腫瘤能力。本研究結(jié)果顯示，相較于單獨(dú)使用TACE, 聯(lián)合使用放射性粒子植入術(shù)能使患者的客觀緩解率顯著提高，同時(shí)使監(jiān)測(cè)PLC的血清指標(biāo)AFP、CEA的水平顯著下降。分析原因，可能是125Ⅰ射線在TACE影響腫瘤供血的基礎(chǔ)上，直接破壞DNA雙鏈結(jié)構(gòu)，或者是125Ⅰ射線使水分子等電離，產(chǎn)生的自由基影響了DNA修復(fù)功能，從而增強(qiáng)了對(duì)腫瘤的抑制效果。

本研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)的TACE法使CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平下降，并使CD8+水平升高，這與劉濤等[16]研究發(fā)現(xiàn)的TACE會(huì)使患者免疫功能降低的結(jié)果相一致。TACE聯(lián)合125I放射性粒子植入術(shù)能增強(qiáng)患者的免疫功能，這與相關(guān)學(xué)者[17]報(bào)道的放射性粒子植入對(duì)機(jī)體免疫細(xì)胞組成和細(xì)胞因子分泌的影響的研究結(jié)果相符。推測(cè)是由于125Ⅰ放射性粒子植入后，不斷釋放低能量γ射線，殺死腫瘤細(xì)胞，并由此引發(fā)炎性反應(yīng)，有助于巨噬細(xì)胞、郎罕氏細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞攝取、處理抗原信息，誘導(dǎo)T、B細(xì)胞參與到抗腫瘤免疫中來(lái)，從而發(fā)揮較強(qiáng)的抗腫瘤免疫刺激的作用。同時(shí)，射線照射數(shù)小時(shí)后，通過(guò)mTOR通路形成放療特異性蛋白，這種蛋白可激發(fā)淋巴細(xì)胞活性，使之產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，觸發(fā)細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機(jī)制，在腫瘤的特異性免疫被激活的同時(shí)使機(jī)體免疫力也得到增強(qiáng)[18]。研究[19]表明，低劑量γ射線持續(xù)輻射與大劑量輻射產(chǎn)生的效應(yīng)明顯不同，低劑量電離輻射可使淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性提高，增加抗體的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤的細(xì)胞毒作用，與本研究結(jié)論相符。

目前，臨床上的常規(guī)檢測(cè)手段尚不能在人體直接對(duì)腫瘤血管構(gòu)成情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，只能通過(guò)影像學(xué)方法間接獲得腫瘤血管生成的一些信息。CTP是在靜脈快速注入造影劑的基礎(chǔ)上，對(duì)選定層面進(jìn)行快速動(dòng)態(tài)掃描，獲得動(dòng)態(tài)圖像，通過(guò)分析造影劑通過(guò)每個(gè)像素所對(duì)應(yīng)的體素密度差異，從而得到反映腫瘤血流灌注情況的參數(shù)，以此對(duì)腫瘤血管的構(gòu)成進(jìn)行評(píng)價(jià)。李珊玫等[20]研究顯示, BF、BV、PS、MTT、HAF等CTP參數(shù)對(duì)肝癌術(shù)前的方案制定以及術(shù)后療效的評(píng)價(jià)具有重要意義。本研究中，治療結(jié)束后, 2組患者BF、BV、PS、MTT、HAF均下降，且觀察組上述指標(biāo)水平顯著低于對(duì)照組。CTP參數(shù)可以反映腫瘤組織中血管的生成情況和微血管分布密度[15], MTT代表著血流流入動(dòng)脈再?gòu)撵o脈流出的平均時(shí)間, PS代表著造影劑從毛細(xì)血管內(nèi)皮流入組織間隙的單向傳導(dǎo)速度[21], CTP參數(shù)的檢測(cè)有助于評(píng)估患者腫瘤生成情況。本研究結(jié)果顯示, TACE聯(lián)合放射性粒子植入術(shù)可以改善PLC患者的病癥。分析原因，可能與以下因素有關(guān)，首先是TACE通過(guò)栓塞肝動(dòng)脈，阻斷了給腫瘤細(xì)胞供血的主要血管，另外125Ⅰ放射性粒子可以降低腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平，有效破壞腫瘤微血管，抑制腫瘤組織中血管的生成，使CTP參數(shù)水平顯著下降。

本研究中, 2組患者出現(xiàn)不同程度頭暈、嘔吐、腹痛等不良反應(yīng)，但組間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異，這主要是因?yàn)?25Ⅰ放射性粒子在組織中的穿透距離很短，僅約1.7 cm, 因此呈現(xiàn)出腫瘤靶區(qū)高劑量而周?chē)M織低劑量的現(xiàn)象，相較普通放療而言，患者全身受到的放射劑量很少，甚至可忽略不計(jì)，因此安全性比較高，這與朱楠等[22]研究結(jié)論一致。

綜上所述, TACE聯(lián)合放射性粒子植入術(shù)可以有效提高PLC患者的客觀緩解率，提高患者免疫能力，同時(shí)可抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)，促進(jìn)患者預(yù)后生活水平的提高，且安全性好。