尼莫地平聯(lián)合依達拉奉治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的療效觀察

馬劉佳, 柴 磊

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科, 陜西 延安, 716000)

蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)是指腦表面血管破裂導(dǎo)致的出血性腦卒中，約占急性腦卒中的10%，屬臨床常見急癥[1]。腦血管痙攣(CVS)是SAH的常見并發(fā)癥，發(fā)生率為30%～90%, 可降低患者腦血流量，導(dǎo)致局部腦缺血或遲發(fā)性缺血性腦損傷，嚴(yán)重者可繼發(fā)梗死或死亡，因此需要及時治療[2-3]。SAH后CVS病理發(fā)病機制復(fù)雜，目前臨床尚無特效治療藥物。依達拉奉屬氧自由基清除劑，可有效改善SAH患者神經(jīng)功能，在CVS防治方面具有一定效果[4]。尼莫地平屬鈣離子拮抗劑，脂溶性較好，可透過血腦屏障，是美國食品藥品管理局(FDA)推薦的防治SAH后CVS的有效藥物[5]。本研究探討尼莫地平聯(lián)合依達拉奉對SAH后CVS的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，選取2017年1月—2018年12月80例SAH后CVS患者。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡>18歲; ② 經(jīng)顱腦CT、MRI或經(jīng)顱多普勒(TCD)檢查確診，符合《中國蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南2015》[6]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn); ③ 患者自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 嚴(yán)重心、腎、肺等臟器功能不全; ② 陳舊性腦梗死、顱內(nèi)腫瘤患者; ③ 糖尿病、甲亢等代謝性疾病; ④ 意識障礙或有精神疾病史者。按隨機對照原則分為觀察組與對照組，每組40例。觀察組男、女分別為23、17例，年齡26～67歲，平均(54.27±8.25)歲; 發(fā)病時間4～25 h, 平均(8.55±1.72) d; Hunt-Hess分級: Ⅰ級9例, Ⅱ級7例, Ⅲ級12例, Ⅳ級12例。對照組男、女分別為25、15例，年齡28～68歲，平均(53.10±8.59)歲; 發(fā)病時間4～24 h, 平均(8.84±1.85) d; Hunt-Hess分級: Ⅰ級10例, Ⅱ級8例, Ⅲ級10例, Ⅳ級12例。2組性別、年齡、發(fā)病時間及Hunt-Hess分級對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

2組均給予常規(guī)治療，包括鎮(zhèn)靜、止血、神經(jīng)營養(yǎng)、氧療、糾正內(nèi)環(huán)境紊亂等。對照組應(yīng)用30 mg依達拉奉注射液(陜西健民制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110125)+100 mL生理鹽水靜脈滴注, 2次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用100 mg尼莫地平注射液(浙江九旭藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20044982)加入500 mL生理鹽水靜脈滴注, 2次/d。2組均連續(xù)治療2周。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)

顯效: 臨床癥狀及體征消失，顱腦CT檢查無新梗死灶; 有效: 癥狀及體征改善，無新梗死病灶; 無效: 未達以上標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)新梗死病灶。

1.4 觀察指標(biāo)

① 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測治療前后血清白介素細胞-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。② 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清S100β蛋白、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平; 采用TCD檢查檢測大腦中動脈(MCA)血流速度。③ 采用格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分評價患者意識障礙程度，評分越高表示意識障礙程度越低; 采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分評價神經(jīng)功能缺損，評分越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重; 采用Barthel指數(shù)(BI)評價患者日常生活活動能力，評分越高表示日常生活能力越高。④ 觀察2組不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。治療后，觀察組IL-6、TNF-α、CPR水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。治療后，觀察組血清S100β蛋白、ET-1水平及MCA血流速度顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。治療后，觀察組GCS評分、BI指數(shù)顯著高于對照組, NIHSS評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表1 2組臨床療效比較

與對照組比較, *P<0.05。

3 討 論

CVS是在SAH后1～2周出現(xiàn)的持續(xù)但可逆的腦血管狹窄，可影響腦組織血液灌注，導(dǎo)致缺血、缺氧性腦損傷，是SAH的最嚴(yán)重并發(fā)癥，因此需要及時治療[7]。有學(xué)者[8]認(rèn)為, SAH后血腫機械性刺激血管、內(nèi)皮素、細胞因子、血紅蛋白與鈣離子通道紊亂等是導(dǎo)致CVS的重要因素。劉小軍等[9]研究發(fā)現(xiàn), SAH后12 h內(nèi)紅細胞尚完整，但溶解之后的毒性物質(zhì)釋放可刺激腦血管平滑肌，導(dǎo)致鈣離子超載，可將其作為SAH后CVS的治療靶點。有學(xué)者[10]認(rèn)為，血管平滑肌收縮、血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)等是并發(fā)CVS的主要病理基礎(chǔ)。

表2 2組炎性因子水平比較

IL-6: 白介素細胞-6; TNF-α: 腫瘤壞死因子-α; CRP: C反應(yīng)蛋白。與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表3 2組血清S100β蛋白、ET-1水平及MCA血流速度比較

ET-1: 內(nèi)皮素-1; MCA: 大腦中動脈。與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表4 2組GCS評分、NIHSS評分及BI比較 分

GCS: 格拉斯哥昏迷量表; NIHSS: 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表; BI: Barthel指數(shù)。

與治療前比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

表5 2組不良反應(yīng)比較

依達拉奉是強效抗氧化劑，可有效抑制脂質(zhì)過氧化，消除自由基，減輕腦血管內(nèi)皮細胞過氧化損傷，減輕腦缺血程度，緩解腦水腫和組織損傷，臨床上主要用于急性腦梗死的治療。有研究[11-12]顯示，依達拉奉用于具有出血傾向的腦缺血治療及腦出血后期康復(fù)治療具有較好的腦保護作用。尼莫地平是二氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑，可通過血-腦脊液屏障抑制鈣離子內(nèi)流，舒張血管平滑肌，擴張血管，減輕CVS病情[13]。尼莫地平還可減少內(nèi)皮細胞釋放的血管活性物質(zhì)，提高鈣離子三磷酸腺苷酶(Ca2+-ATP酶)活性，阻止鈣離子進入神經(jīng)元，從而增強腦組織對缺血缺氧的耐受性，改善腦微循環(huán)，減少缺血性腦組織損傷。張哲英等[14]研究顯示，尼莫地平可有效改善患者預(yù)后，減少CVS、腦積水、腦梗死等并發(fā)癥的發(fā)生，降低SAH病死率。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組, IL-6、TNF-α、CPR水平均顯著低于對照組，提示尼莫地平聯(lián)合依達拉奉治療療效顯著，可有效抑制炎性反應(yīng)，減輕CVS嚴(yán)重程度。

S100β蛋白是存在于哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦特異性損傷蛋白，具有促進神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育、調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞增殖分化的作用。發(fā)生顱內(nèi)損傷時，血清S100β蛋白會出現(xiàn)異常高表達，自受損細胞大量溢出，具有明顯的神經(jīng)毒性作用，可誘導(dǎo)炎性因子的產(chǎn)生，引起腦損傷性級聯(lián)反應(yīng)及中樞神經(jīng)內(nèi)環(huán)境紊亂，加速神經(jīng)細胞凋亡[15-16]。ET-1是一種具有較強縮血管作用的血管活性肽，主要由血管內(nèi)皮細胞分泌。多數(shù)學(xué)者[17]認(rèn)為ET-1參與了顱腦損傷的病理過程，過量合成和釋放是導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷的重要因素, ET-1可通過促進神經(jīng)細胞內(nèi)興奮性氨基酸釋放及鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致CVS, 加重腦組織缺血、缺氧。本研究中，觀察組血清S100β蛋白、ET-1水平及MCA血流速度顯著低于對照組, GCS評分、BI、NIHSS評分改善情況顯著優(yōu)于對照組，且2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異，表明尼莫地平聯(lián)合依達拉奉具有較好的腦保護作用，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率[19-20]。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用尼莫地平與依達拉奉治療SAH后CVS療效顯著，可有效降低炎性因子水平，發(fā)揮較好的腦保護作用。