氯吡格雷與替格瑞洛在他汀類藥物致肝功能損害的老年急性冠脈綜合征患者中的療效及安全性

戶麗娟, 劉衛(wèi)濤

(陜西省友誼醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 陜西 西安, 710068)

急性冠脈綜合征(ACS)包括不穩(wěn)定型心絞痛、ST段抬高型心肌梗死以及非ST段抬高型心肌梗死[1]。他汀類藥物能進(jìn)一步改善ACS患者預(yù)后[2-3], 但強(qiáng)化他汀類藥物可能會(huì)導(dǎo)致ACS患者肝功能損害。國(guó)外研究[4]報(bào)道，高強(qiáng)度他汀類藥物在ACS患者治療過(guò)程中導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高的概率是0.5%～3.0%, 而國(guó)內(nèi)研究數(shù)據(jù)[5]則為8.9%。有研究[6]表明負(fù)荷劑量氯吡格雷與他汀類藥物聯(lián)合治療ACS能顯著降低血小板聚集率。氯吡格雷與替格瑞洛在他汀類藥致肝功能損害的老年ACS患者中應(yīng)用較少。本研究評(píng)價(jià)氯吡格雷與替格瑞洛在他汀類藥致肝功能損害的老年ACS患者中的有效性與安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2017年1月本院確診為ACS的老年患者160例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組各80例。對(duì)照組采用氯吡格雷治療，觀察組采用替格瑞洛治療。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡65～85歲; ② 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高在3倍正常上限以上。排除標(biāo)準(zhǔn): 排除患有惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病的患者; 排除妊娠者; 排除凝血功能障礙的患者; 排除其他原因?qū)е碌母喂δ軗p害的患者。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，患者及其家屬均知情且同意。

1.2 治療方法

所有患者均進(jìn)行口服或靜脈保肝治療直至ALT及谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平在正常值2倍以下。對(duì)照組采用氯吡格雷300 mg負(fù)荷劑量治療，此后75 mg/d口服維持, 1次/d。觀察組采用替格瑞洛180 mg負(fù)荷劑量治療，此后90 mg/d維持, 2次/d。2組患者均給予100 mg阿司匹林腸溶片治療, 1次/d。所有患者均于保肝治療結(jié)束當(dāng)天、采用氯吡格雷和替格瑞洛治療30 d時(shí)采集空腹靜脈血，置于裝有3.13%枸櫞酸鈉和肝素鉀管內(nèi)，按血栓彈性描記儀(TEG)分析流程進(jìn)行檢驗(yàn)[7]。采用血栓彈力圖檢測(cè)2組患者的血小板聚集率變化情況。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察2組患者治療3、7、30 d后的血小板聚集率、心腦血管不良事件(復(fù)發(fā)心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、腦卒中)發(fā)生情況和用藥安全性(隨訪2個(gè)月和1年的主要出血事件、次要出血事件、呼吸困難和肌酐升高)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2組患者的基線臨床資料比較無(wú)顯著差異(P>0.05), 見(jiàn)表1。

表1 2組患者的基線資料比較

觀察組治療3、7、30 d的血小板聚集率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05), 見(jiàn)表2。對(duì)照組心腦血管事件發(fā)生率顯著高于觀察組(P<0.05), 見(jiàn)表3。2組患者均未發(fā)生主要出血事件，觀察組發(fā)生次要出血事件患者例數(shù)多于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組在隨訪2個(gè)月時(shí)呼吸困難發(fā)生率高于對(duì)照組，但隨后顯著減少, 2組患者均未發(fā)現(xiàn)肌酐升高，見(jiàn)表4。

表2 2組患者血小板聚集率的比較

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

表3 2組患者心腦血管不良事件發(fā)生情況比較[n(%)]

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

表4 2組患者用藥安全性比較[n(%)]

3 討 論

目前，冠心病已位于老年人致殘、致死疾病的第2位[8]。研究[9]顯示，75 歲以上的患者占ACS總發(fā)病人數(shù)的40%以上。因此，對(duì)老年ACS患者進(jìn)行防治很重要。老年冠心病患者的特點(diǎn)有: ① 隨著年齡的增長(zhǎng)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度會(huì)逐漸加重。② 老年冠心病患者多合并高血壓、糖尿病等多種疾病，這些高危因素使得冠狀動(dòng)脈病變程度很嚴(yán)重。③ 由于并發(fā)疾病種類多，此類患者多需要長(zhǎng)期、大量服用很多藥物，導(dǎo)致各種藥物間相互作用風(fēng)險(xiǎn)增高，增加了藥物抵抗的發(fā)生率。④ 高齡會(huì)增高缺血和出血概率。⑤ 該類患者癥狀不典型，因此容易延遲就診，導(dǎo)致錯(cuò)過(guò)最佳的治療時(shí)間。當(dāng)老年ACS患者肝功能受到他汀藥物損害時(shí)，目前采取的做法是暫時(shí)停止他汀治療，待肝功能恢復(fù)后使用其他他汀藥物，或減少他汀藥物的使用劑量，或更換藥物的給藥方式，或使用非他汀藥物進(jìn)行治療。他汀藥物是ACS患者的一線調(diào)脂藥物，本研究采用依折麥布替代他汀藥物進(jìn)行治療。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林作為標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板藥物，已廣泛用于ACS的治療中，但氯吡格雷要經(jīng)過(guò)肝臟代謝才能活化，導(dǎo)致患者易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，并且氯吡格雷與受體結(jié)合會(huì)不可逆地導(dǎo)致ACS患者發(fā)生缺血和出血，增高不良事件的發(fā)生率[10]。替格瑞洛不需要肝臟代謝，可以直接發(fā)揮作用，是一種可逆的P2Y12受體拮抗劑，不存在與潛在藥物之間相互作用的問(wèn)題。

本研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組治療3、7、30 d的血小板聚集率均顯著低于氯吡格雷組，與劉曉雨等[11]研究一致。氯吡格雷抑制血小板聚集的效果低于替格瑞洛可能與以下因素有關(guān)[12-13]: ① 抑制血小板聚集這一過(guò)程的調(diào)控基因的多態(tài)性影響氯吡格雷外排; ② 氯吡格雷發(fā)揮血小板聚集的抑制作用需要細(xì)胞色素P450酶(CYP2C19和CYP3A5)代謝活化。同時(shí)，替格瑞洛在改善肌紅蛋白、肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶方面優(yōu)于氯吡格雷，能更快地修復(fù)損傷的心肌[14-15]。本研究隨訪期間均未發(fā)生大出血事件，但觀察組小出血事件發(fā)生比例高于對(duì)照組，主要包括血尿、牙齦出血、皮膚、黏膜出血等，均未給予藥物干預(yù)。對(duì)于出血的高?；颊咭苊馐褂锰娓袢鹇?。呼吸困難是替格瑞洛的一種常見(jiàn)并發(fā)癥狀[16-17], 目前發(fā)生機(jī)制尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組發(fā)生呼吸困難的例數(shù)多于對(duì)照組，但程度較輕，且均為早期發(fā)作，可自行緩解。對(duì)于ACS患者，替格瑞洛比氯吡格雷更易導(dǎo)致患者發(fā)生呼吸困難，但并不影響治療。

綜上所述，替格瑞洛在治療他汀類藥物致肝功能損害的老年ACS患者中安全性高，患者均未出現(xiàn)主要的出血事件和呼吸困難癥狀，心腦血管事件的發(fā)生率低。