銀屑膠囊聯(lián)合阿維A膠囊治療尋常型銀屑病有效性與安全性的Meta分析

吳清 袁麗宜 習(xí)元堂 郝永 劉源 查旭山

摘 要 目的：系統(tǒng)評價銀屑膠囊聯(lián)合阿維A膠囊治療尋常型銀屑病的療效和安全性，為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫等，收集銀屑膠囊聯(lián)合阿維A膠囊（試驗組）對比阿維A膠囊（對照組）治療尋常型銀屑病的隨機(jī)對照試驗（RCT）。篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊 5.1.0提供的偏倚風(fēng)險評估工具對納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評價，然后采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，采用TSA 0.9軟件進(jìn)行試驗序貫分析。結(jié)果：共納入7項RCT，共計660例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率[RR=1.15，95%CI（1.04，1.28），P=0.007]、IL-4水平[SMD=0.85，95%CI（0.02，1.68），P=0.04]、IL-10水平[SMD=0.56，95%CI（0.28，0.83），P<0.000 1]均顯著高于對照組；銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)評分[MD=-2.34，95%CI（-2.77，-1.91），P<0.000 01]、眼干發(fā)生率[RR=0.32，95%CI（0.23，0.45），P<0.001]、皮膚干燥發(fā)生率[RR=0.47，95%CI（0.32，0.71），P<0.001]、毛囊炎發(fā)生率[RR=0.42，95%CI（0.30，0.59），P<0.001]、轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率[RR=0.18，95%CI（0.05，0.61），P=0.005]、高脂血癥發(fā)生率[RR=0.48，95%CI（0.35，0.65），P<0.001]均顯著低于對照組；兩組患者鼻出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.46，95%CI（0.16，0.37），P=0.16]。序貫分析結(jié)果顯示，銀屑膠囊聯(lián)合阿維A膠囊治療尋常型銀屑病提高總有效率的證據(jù)確切。結(jié)論：銀屑膠囊聯(lián)合阿維A膠囊治療尋常型銀屑病的療效和安全性均較好。

關(guān)鍵詞 銀屑膠囊；阿維A膠囊；尋常型銀屑病；療效；安全性；Meta分析；序貫分析

Meta-analysis of Efficacy and Safety of Yinxie Capsules Combined with Acitretin Capsules in the Treatment of Psoriasis Vulgaris

WU Qing1，YUAN Liyi2，XI Yuantang1，HAO Yong1，LIU Yuan2，ZHA Xushan3（1. First School of Clinical Medicine， Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China； 2. Second School of Clinical Medicine， Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China； 3. Dept. of Dermatology， the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of Yinxie capsules combined with Acitretin capsules in the treatment of psoriasis vulgaris in order to provide reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， CBM， CNKI， VIP， Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about Yinxie capsules combined with Acitretin capsules （trial group） vs. Acitretin capsules （control group） in the treatment of psoriasis vulgaris were collected. After literature screening， data extraction and quality evaluation with Cochrane 5.1.0 bias risk evaluation tool， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software， and trial sequence analysis （TSA） was conducted with TSA 0.9 software. RESULTS： A total of 7 RCTs with 660 patients were included. Results of Meta-analysis showed that the total response rate [RR=1.15，95%CI（1.04， 1.28）， P=0.007]， the levels of IL-4 [SMD=0.85，95%CI（0.02， 1.68），P=0.04] and IL-10 [SMD=0.56，95%CI（0.28， 0.83）， P<0.000 1] in trial group were significantly higher than control group. The psoriasis area and severity index score [MD=-2.34，95%CI（-2.77， -1.91），P<0.000 01]， incidence of dry eye [RR=0.32，95%CI（0.23， 0.45），P<0.001]， dry skin [RR=0.47，95%CI（0.32， 0.71），P<0.001]， folliculitis [RR=0.42，95%CI（0.30， 0.59），P<0.001]， the elevation of ALT [RR=0.18，95%CI（0.05， 0.61），P=0.005] and hyperlipidemia [RR=0.48，95%CI（0.35， 0.65），P<0.001] in trial group were significantly lower than control group. There was no statistical significance in nose bleeding between 2 groups [RR=0.46，95%CI（0.16， 0.37），P=0.16]. TSA showed that the evidence of enhancing total response rate by Yinxie capsules combined with Acitretin capsules in the treatment of psoriasis vulgaris was reliable. CONCLUSIONS： Yinxie capsules combined with Acitretin capsules show good efficacy and safety for psoriasis vulgaris.

KEYWORDS Yinxie capsules； Acitretin capsules； Psoriasis vulgaris； Efficacy； Safety； Meta-analysis； Trial sequential analysis

銀屑?。≒soriasis）是一種慢性炎癥性皮膚病，好發(fā)于頭面部和軀干四肢，臨床表現(xiàn)為皮損部位紅色斑片、斑塊、銀白色鱗屑且刮去表層鱗屑可見半透明薄膜和點狀出血，同時可伴有瘙癢、灼痛[1]。銀屑病具有病程長、難治愈、易復(fù)發(fā)等特點，對患者及其家屬的身心健康和日常生活造成很大影響，且其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增長趨勢，近年來我國銀屑病的發(fā)病率已達(dá)到0.47%[1]。目前該病尚缺乏較好的治療措施，臨床主要以生物制劑、維A酸類藥物、免疫抑制劑、維甲酸等藥物治療為主，但因患者個體差異等，以致療效不穩(wěn)定，停藥后易復(fù)發(fā)，同時這些藥物也因具有潛在的不良反應(yīng)而限制了使用[2-4]，因此銀屑病已成為皮膚病治療領(lǐng)域的重點和難點[5]。近年來，中醫(yī)藥在治療銀屑病方面發(fā)揮了重要的作用，并且也取得了較好的療效[6]。中醫(yī)認(rèn)為，尋常型銀屑病病機(jī)多為營血虧損、生風(fēng)生燥、經(jīng)絡(luò)痹阻、氣血瘀滯、肌膚失養(yǎng)[7]。銀屑膠囊是由土茯苓和菝葜兩味中藥組成的一種中成藥，近年來被廣泛應(yīng)用于銀屑病的治療[8]。阿維A膠囊是治療銀屑病的常用藥物[9]。多項研究表明，銀屑膠囊聯(lián)合阿維A膠囊治療尋常型銀屑病的療效顯著，且可降低不良反應(yīng)發(fā)生率[10-16]。但這些研究的規(guī)模均較小，且結(jié)局指標(biāo)不一，結(jié)論存在爭議。為此，本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評價銀屑膠囊聯(lián)合阿維A膠囊治療尋常型銀屑病的療效和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

本研究的設(shè)計、實施、統(tǒng)計分析和報告均按照系統(tǒng)評價和Meta分析的首選報告項目（PRISMA）聲明[17]實施。

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗（RCT）；無論是否采用盲法；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 確診為尋常型銀屑病，均符合《中國臨床皮膚病學(xué)》中尋常型銀屑病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]：①皮損以丘疹、大小不等的紅斑為主；②表面覆有較厚的干燥銀白色鱗屑；③刮去鱗屑可見光亮薄膜，薄膜下有小出血點。中醫(yī)診斷符合《中成藥治療尋常性銀屑病專家共識》（2014版）中的血熱證標(biāo)準(zhǔn)[19]——主癥：①皮損處顏色鮮紅；②原皮損可見肥厚浸潤或浸漬；③新皮疹不斷出現(xiàn)或皮疹迅速擴(kuò)大。次癥：①煩躁易怒；②扁桃體腫大、咽部充血；③舌質(zhì)紅或絳；④小便黃；⑤脈弦數(shù)或滑。主癥全部符合即可確診，可兼有次癥。患者性別、年齡、病程不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組患者給予阿維A膠囊；試驗組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予銀屑膠囊。兩組患者均未給予中藥、針灸、按摩、手術(shù)或其他治療措施。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率；②銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)（PASI）評分；③白細(xì)胞介素4（IL-4）；④IL-10；⑤不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效判定標(biāo)準(zhǔn)——治愈：皮損完全消失，色素沉著輕微，PASI評分下降≥80%；顯效：皮損顯著改善，PASI評分下降60%～<80%；好轉(zhuǎn)：皮損有所緩解，PASI評分下降30%～<60%；無效：皮損無明顯緩解，PASI評分下降<30%[11]?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病例報告、綜述、會議報告；②重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)；③結(jié)局指標(biāo)不全的文獻(xiàn)；④動物實驗。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等。英文檢索詞為“Yinxie capsules”“Acitretin capsule”“Psoriasis”“Psoriasis vulgaris”“Randomized controlled trial”“Controlled trial”“Clinical observation”；中文檢索詞為“銀屑膠囊”“阿維A膠囊”“銀屑病”“尋常型銀屑病”“隨機(jī)對照試驗”“對照試驗”“臨床觀察”。檢索時間均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年6月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價

由兩位研究者獨立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并交叉核對，如遇分歧由第三位研究者協(xié)助裁定。提取資料包括第一作者、發(fā)表時間、患者例數(shù)、性別、年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。按Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0提供的偏倚風(fēng)險評估工具對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價，具體包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生；是否實施分配隱藏；是否采用盲法（包括對研究者和參與者實施盲法、對研究結(jié)果的盲法評價）；結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；是否選擇性報告研究結(jié)果；是否存在其他偏倚來源[20-21]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示；計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）或加權(quán)均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.10，I 2<50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析[22-23]。當(dāng)異質(zhì)性較大時，結(jié)合不同療程、不同研究權(quán)重占比進(jìn)行亞組分析和敏感性分析[24]。采用倒漏斗圖、Eggers檢驗、剪補(bǔ)法進(jìn)行發(fā)表偏倚分析[25-26]。采用TSA 0.9軟件進(jìn)行試驗序貫分析（TSA）[27]。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入研究基本信息

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)28篇，剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)后，閱讀題目、摘要，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入7篇文獻(xiàn)[10-16]，均為中文文獻(xiàn)，共計660例患者，其中試驗組328例、對照組332例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1；納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

7項研究[10-16]均為RCT，所有研究均采用隨機(jī)數(shù)字表法，均未提及分配隱藏、盲法及盲法結(jié)果的評估、選擇性報告結(jié)果和是否存在其他偏倚來源，詳見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 7項研究[10-16]報道了總有效率，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.000 7，I 2=74%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.15，95%CI（1.04，1.28），P=0.007]。

2.3.2 PASI評分 5項研究[10-14]報道了PASI評分，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.48，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者PASI評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.34，95%CI（-2.77，-1.91），P<0.000 01]。

2.3.3 IL-4水平 2項研究[12，14]報道了IL-4水平，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.004，I 2=88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者IL-4水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.85，95%CI（0.02，1.68），P=0.04]。

2.3.4 IL-10水平 2項研究[12，14]報道了IL-10水平，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.31，I 2=2%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者IL-10水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.56，95%CI（0.28，0.83），P<0.000 1]。

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 3項研究[11-12，16]報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要表現(xiàn)為眼干、皮膚干燥、毛囊炎、鼻出血、轉(zhuǎn)氨酶升高、高脂血癥。有2項研究[11-12]報道了眼干發(fā)生率，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者眼干發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.32，95%CI（0.23，0.45），P<0.001]。3項研究[11-12，16]報道了皮膚干燥發(fā)生率，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者皮膚干燥發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.47，95%CI（0.32，0.71），P<0.001]。2項研究[11-12]報告了毛囊炎發(fā)生率，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者毛囊炎發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.42，95%CI（0.30，0.59），P<0.001]。3項研究[11-12，16]報道了鼻出血發(fā)生率，Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者鼻出血發(fā)生比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.46，95%CI（0.16，0.37），P=0.16]。2項研究[11-12]報道了轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.18，95%CI（0.05，0.61），P=0.005]。2項研究[11-12]報道了高脂血癥發(fā)生率，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組高脂血癥發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.48，95%CI（0.35，0.65），P<0.001]，詳見表2。

2.4 敏感性分析

剔除最大或最小權(quán)重的研究，或改變合并模型進(jìn)行敏感性分析。在剔除最大權(quán)重的劉素霞等[11]的研究后，Meta分析結(jié)果顯示，RR=1.18，95%CI（1.10，1.26），P<0.001；在剔除最小權(quán)重的張江安等[15]的研究后，Meta分析結(jié)果顯示，RR=1.13，95%CI（1.03，1.25），P<0.001；改變合并模型后，Meta分析結(jié)果顯示，RR=1.16，95%CI（1.09，1.23），P<0.001。這表明分析結(jié)果相對穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以總有效率為指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，經(jīng)Eggers檢驗顯示，t=3.50，P=0.017，倒漏斗圖對稱性欠佳，提示納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大，故繪制剪補(bǔ)后附加輪廓線倒漏斗圖，詳見圖8。由圖8可知，倒漏斗圖不對稱，且其不對稱性并非由研究間的異質(zhì)性引起，缺失的數(shù)據(jù)分布在差異無統(tǒng)計學(xué)意義的區(qū)域，表明倒漏斗圖不對稱可能是由發(fā)表偏倚導(dǎo)致；采用補(bǔ)剪法后，結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示研究結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.6 TSA分析

以總有效率為指標(biāo)進(jìn)行TSA分析，設(shè)定Ⅰ類錯誤概率為α=0.05，Ⅱ類錯誤概率為β=0.1，以樣本量為期望信息值（RIS），根據(jù)Meta分析的結(jié)果設(shè)置RR減少率（-15%）和對照組陽性事件發(fā)生率，進(jìn)行TSA分析，詳見圖9。由圖9可見，在納入第5項研究[14]時樣本量已越過傳統(tǒng)界值和TSA界值，雖然樣本量未達(dá)到RIS（1 641例），但是仍可提前得到肯定的結(jié)論，提示銀屑膠囊聯(lián)合阿維A膠囊提高尋常型銀屑病總有效率的證據(jù)可靠。

3 討論

銀屑病又名“牛皮癬”，在中醫(yī)學(xué)中又被稱為“白疕”，其基本病機(jī)為先天稟賦不足、六淫侵襲肌表、七情內(nèi)傷、飲食無節(jié)制、氣血運行失調(diào)、臟腑功能失調(diào)以及人體臟腑陰陽失衡等[28]。銀屑膠囊是一種主要成分為土茯苓、菝葜的中成藥，方中土茯苓具清熱解毒、祛濕除痹之功效[8]，菝葜具祛風(fēng)利濕、解毒散瘀的作用[9]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，土茯苓具有免疫調(diào)節(jié)的作用[29]，菝葜具有抗菌消炎的功效[30]。有研究顯示，土茯苓湯或土茯苓、菝葜治療銀屑病具有較好的臨床療效，且未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生[31-32]。阿維A膠囊則可通過調(diào)節(jié)人體表皮細(xì)胞的分化以及增殖等途徑來治療銀屑病，但不良反應(yīng)較多，用藥后可發(fā)生鼻出血、毛囊炎、眼干、皮膚干燥等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、高脂血癥等[33]。

本研究結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率、IL-4水平、IL-10水平均顯著高于對照組；PASI評分和眼干、皮膚干燥、毛囊炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、高脂血癥等的發(fā)生率均顯著低于對照組；兩組患者鼻出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。TSA分析結(jié)果顯示，銀屑膠囊聯(lián)合阿維A膠囊治療尋常型銀屑病提高總有效率的證據(jù)確切。

綜上所述，銀屑膠囊聯(lián)合阿維A膠囊治療尋常型銀屑病的療效和安全性均較好。本研究的局限性為：納入的樣本量較小，且大部分研究均為單中心研究；納入的研究均未提及分配隱藏或盲法；納入研究的質(zhì)量不高；僅納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中的文獻(xiàn)，未有其他相關(guān)的灰色文獻(xiàn)；所有患者均為中國人群，該結(jié)論是否適用于其他人群尚有待探討。故本結(jié)論尚需更多高質(zhì)量、大規(guī)模、多中心的RCT進(jìn)一步證實。

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（收稿日期：2018-11-30 修回日期：2019-04-26）

（編輯：陳 宏）