局部晚期乳腺癌術(shù)前放療進展

楊思琦 宋啟斌 龔虹云

[摘要] 乳腺癌是女性最常發(fā)生的惡性腫瘤之一，盡管目前診斷和治療的技術(shù)在不斷提高，早期乳腺癌占乳腺癌新發(fā)病例數(shù)比例越來越高，但局部晚期乳腺癌（LABC）仍是突出的臨床問題。LABC由于其總體生存率較低、復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率高的特點，成為了影響乳腺癌治療效果的重要因素。放療是目前公認的能夠控制乳腺癌轉(zhuǎn)移和提高乳腺癌患者生存率的有效治療手段，包括術(shù)前放療和術(shù)后放療。然而，目前臨床上關(guān)于術(shù)前放療的相關(guān)研究較少，已知術(shù)前放療具有縮小腫瘤直徑、使腫瘤組織及周圍正常組織纖維化而防止術(shù)中腫瘤播散的作用，可以改善LABC患者的生活質(zhì)量。本文將對LABC的研究現(xiàn)狀以及LABC的術(shù)前放療作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌;局部晚期乳腺癌;乳腺根治切除術(shù);術(shù)前放療

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（b）-0041-04

[Abstract] Breast cancer is one of the most common malignant tumors in women. Despite the continuous improvement of current diagnosis and treatment technologies and the increasing proportion of early breast cancer in the new cases of breast cancer， local advanced breast cancer （LABC） is still a prominent clinical problem. LABC has become an important factor affecting the treatment effect of breast cancer due to its low overall survival rate， high recurrence rate and distant metastasis rate. Radiotherapy， including preoperative radiotherapy and postoperative radiotherapy， is currently recognized as an effective treatment that can control the metastasis of breast cancer and improve the survival rate of breast cancer patients. However， there are few clinical studies on preoperative radiotherapy. Preoperative radiotherapy is known to reduce tumor diameter， make tumor tissue and surrounding normal tissue fibrosis and prevent intraoperative tumor spread， which can improve the quality of life of LABC patients. In this paper， the research status of LABC and preoperative radiotherapy of LABC are reviewed.

[Key words] Breast cancer; Local advanced breast cancer; Radical mastectomy; Preoperative radiotherapy

乳腺癌是臨床上常見的一類發(fā)生在乳腺上皮組織中的惡性腫瘤。如今，在我國乳腺癌已位居全部女性惡性腫瘤的第二位[1]，而在發(fā)達國家，包括歐洲和美國[2]，乳腺癌幾乎已成為威脅女性健康的重大疾病，已逐漸地成為了一個顯著的全球負擔(dān)[3-4]。經(jīng)統(tǒng)計，2015年的乳腺癌發(fā)病率為15%，死亡率約為7%[5]，并且發(fā)病率和死亡率還呈不斷上升的趨勢。目前已知的乳腺癌發(fā)病原因可能與遺傳，以及體內(nèi)雌激素水平異常等因素有關(guān)。乳腺癌的特點之一是病情發(fā)展快，易從早期迅速發(fā)展到晚期（Ⅲ期和Ⅳ期）。這也導(dǎo)致了很多患者在就診時即診斷為晚期乳腺癌，而晚期乳腺癌由于其腫瘤體積大、浸潤深等特點，在選擇治療方式時，更加局限，原因在于單純的手術(shù)治療往往無法將腫瘤組織全部切除而導(dǎo)致術(shù)后疾病進展，而局部放療也不足以消滅和控制腫瘤，這些特點決定了對于晚期乳腺癌患者的治療應(yīng)該是綜合的，全面的。然而近年來，隨著放療技術(shù)的提高，晚期乳腺癌對于放療反應(yīng)良好，因此，放療已成為了目前臨床上治療局部晚期乳腺癌（local advanced breast cancer，LABC）的重要手段之一?，F(xiàn)臨床上經(jīng)常將放療與手術(shù)、化療[6]，尤其是新輔助化療[7]聯(lián)合應(yīng)用?；颊咴诖_診為LABC之后行及時地行放療可以控制疾病的進展，便于后續(xù)各種治療的展開。本文是針對LABC的定義及術(shù)前放療的效果進行總結(jié)歸納，并展望未來術(shù)前放療的發(fā)展。

1 LABC的臨床特點

首先，應(yīng)明確LABC的定義。通常意義上所指的LABC是指當(dāng)原發(fā)灶直徑大于5 cm，在乳房內(nèi)廣泛浸潤[8]或出現(xiàn)有皮膚和胸壁粘連固定和/或區(qū)域轉(zhuǎn)移的腋淋巴結(jié)互相融合或同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但在臨床上未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的一類乳腺癌。當(dāng)根據(jù)分期標準來看，LABC主要是指分期處于Ⅲa期（T0～2N2或T3N1～2）的乳腺癌和Ⅲb期T4NX或TXN3的乳腺癌[9]。而對于那些存在懷疑腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，在分析和考慮患者愈后情況時，是否存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目都被認為是獨立的預(yù)后因素[10]。

LABC代表著一組具有相對異質(zhì)性的腫瘤[11]，其最大特點之一是手術(shù)切除一般不徹底、術(shù)后復(fù)發(fā)率高、死亡率高。其臨床特點決定了對于LABC的治療不能僅采用一種方式，而是需要手術(shù)、化療和放療三者相互配合，才能有效地控制LABC的復(fù)發(fā)和進展。近年來，越來越多的患者被診斷為LABC，這是由于大多數(shù)乳腺癌起病較隱匿，進展較快，如不進行規(guī)律的自檢和正規(guī)體檢，會迅速發(fā)展為LABC，這些因素都使LABC所占的比例越來越高，也要求對于LABC的診斷和治療技術(shù)均應(yīng)不斷地提高。

2 術(shù)前放療

放療作為目前臨床乳腺癌常用的方法，在乳腺癌的治療中具有重要的作用，主要體現(xiàn)在放療顯著改善了高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者的局部控制率和總生存率，并作為晚期乳腺癌患者姑息治療的手段，通過降低腫瘤分期，增加手術(shù)切除率，減輕癥狀，緩解患者的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量。

2.1 術(shù)前放療的作用原理

我們已從文獻資料中發(fā)現(xiàn)術(shù)前放療對于治療LABC的價值，并且在一些文獻中提到的臨床實驗中[12-14]，可發(fā)現(xiàn)術(shù)前放療效果甚至略優(yōu)于術(shù)后放療。在探究術(shù)前放療的作用原理時可以發(fā)現(xiàn)，術(shù)前放療與術(shù)后放療比較，優(yōu)勢在于由于手術(shù)對組織的破壞作用，減少了腫瘤組織周圍的血供，因此使得細胞缺氧，對于放療的抵抗性增加，效果降低，并且也增加了胸壁等部位腫瘤復(fù)發(fā)的概率，而術(shù)前放療則避免了此類風(fēng)險。

除此之外，術(shù)前放療與手術(shù)治療比較，除了上述提到的可以降低復(fù)發(fā)率，提高生存率的優(yōu)勢外，還可以作為輔助治療為接下來的根治手術(shù)提供良好的準備條件。原理包括以下幾點：首先，術(shù)前放療可以降低手術(shù)引起的術(shù)中腫瘤組織播散的概率，原因是在放療后，術(shù)中取腫瘤組織活檢可見，由于放射線的損傷作用，一部分腫瘤細胞出現(xiàn)了細胞變性甚至壞死，從而使腫瘤細胞的整體活性降低，并且放射線還可以作用于血管，從而導(dǎo)致血管壁纖維化，管腔狹窄甚至閉塞，從而減少對腫瘤組織的供血，引起腫瘤細胞的缺血缺氧，這些都可以降低手術(shù)中腫瘤細胞播散的風(fēng)險。但要注意的是，術(shù)前放療使腫瘤組織血管過度纖維化也會引起術(shù)中分離腫瘤組織出現(xiàn)一定的困難。因此，要嚴格把握術(shù)前放療的強度和照射時間，防止放療對手術(shù)產(chǎn)生不利的影響。其次，LABC的患者在手術(shù)時通常會出現(xiàn)腫瘤組織與正常組織粘連，分離困難，從而影響切除效果，如果經(jīng)過適當(dāng)?shù)男g(shù)前放療則會縮小原本較大的腫瘤體積，有助于腫瘤體積縮小局限化，并通過使腫瘤組織纖維化而減輕與周圍正常組織的粘連，從而提高手術(shù)切除率。

術(shù)前放療除了對腫瘤組織起作用外，暴露在射線下的正常組織也會受到影響，即正常組織在受到射線照射后便不利于腫瘤組織的生長和轉(zhuǎn)移，原因可能是受照射后的正常組織結(jié)構(gòu)改變，無法繼續(xù)為腫瘤細胞的生長提供良好的條件。在Stenstrom的一項動物實驗中表明[12]如將小鼠的側(cè)腹暴露在射線下，將頭部用鉛片遮蓋上作為對照參考，照射數(shù)十分鐘后，再分別在兩個部位上移植鼠肉瘤，實驗結(jié)果是對照處的腫瘤組織生長得更快，并且受照射部位的腫瘤體積是對照部位腫瘤體積的一半。該實驗說明了術(shù)前放療會使正常組織改變而無法達到腫瘤細胞生長的要求，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能性。原因可能是癌癥干細胞（CSC）的頻率不僅與惡性腫瘤患者的預(yù)后相關(guān)，而且與輻射抗性相關(guān)[15]。在經(jīng)過常規(guī)治療后，殘留的乳腺腫瘤細胞群可能存活并富含CSC，導(dǎo)致乳腺癌患者對放療的敏感性降低，腫瘤復(fù)發(fā)并降低長期存活率[16-17]。而術(shù)前治療后病理完全反應(yīng)（pCR）可明顯縮小腫瘤大小，為手術(shù)提供機會，提高可手術(shù)腫瘤完全緩解率。

值得注意是，術(shù)前放療是一把雙刃劍，除了具有良好的治療效果外，也會引起一些較嚴重的并發(fā)癥[18]。例如在上述提到的，術(shù)前放療會導(dǎo)致血管管壁纖維化，在減少腫瘤組織供血的同時，也會減少周圍正常組織的供血，甚至出現(xiàn)大量的纖維化導(dǎo)致組織粘連，而造成術(shù)中不能順利分離組織和切除腫瘤組織。因此術(shù)前放療的劑量、靶區(qū)范圍的勾畫，以及術(shù)前放療的時間間隔要嚴格地控制。一般來說，術(shù)前放療至少6周后才能考慮進行手術(shù)治療，因為該時間段有助于腫瘤抗原抗體系統(tǒng)的建立，降低腫瘤復(fù)發(fā)的概率。臨床醫(yī)生也要在治療前全面評估LABC患者的情況，最大可能地降低不良的術(shù)前放療反應(yīng)出現(xiàn)的概率，降低對于LABC患者的治療產(chǎn)生消極影響。并且不是所有臨床研究結(jié)果均支持術(shù)前放療具有顯著的優(yōu)勢，如Fu等[17]在比較術(shù)前放療與術(shù)后放療的療效過程中，通過比較1 111 218例患者術(shù)前放療與術(shù)后放療的效果與不良反應(yīng)時發(fā)現(xiàn)，術(shù)前放療組總的死亡率（絕對差異，22.4%;P < 0.001），乳腺癌特異性死亡率（絕對差異，8.6%;P < 0.001）和心血管疾病特異性死亡率（絕對差異，11.5%;P = 0.021）明顯高于術(shù)后放療組，治療序列的生存差異與分期相關(guān)。但從總體上來看，對于大多數(shù)LABC的患者在行根治術(shù)前進行適當(dāng)?shù)姆暖煂τ诩膊】刂坪透纳祁A(yù)后都是可行的[19]。

2.2 術(shù)前放療的方案與劑量

進行術(shù)前放療時，方法與術(shù)后放療相似，通常都采用直線加速器高能X線照射機分別照射患者的鎖骨上區(qū)、鎖骨下區(qū)、內(nèi)乳區(qū)和胸壁區(qū)，按照每周連續(xù)5次的頻率，將劑量控制在45～55 Gy，并且應(yīng)保持連續(xù)照射22～33次[20]，以保證放療的效果。并且在放療的過程中，要注意受照射的胸壁皮膚是否出現(xiàn)紅腫等放射損傷，定期復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能等情況，以便于及時發(fā)現(xiàn)并處理放療引起的不良反應(yīng)。

有大量的文獻和臨床實驗報道[20]過對于乳腺癌的放療方式進行了探索，包括常規(guī)放療，大分割放療，以及三維適行放療，調(diào)強放療等。目前臨床上較常用的是常規(guī)放療和低分次大分割放療。有臨床研究表明[21]大分割放療效果優(yōu)于常規(guī)放療，原因是大分割放療通過提高局部腫瘤組織的照射劑量，控制放療間歇期癌細胞的增殖，從而抑制腫瘤的生長。受到該研究結(jié)果的啟示，越來越多的臨床研究開始對比乳腺癌常規(guī)放療和大分割放療的效果，結(jié)果提示大分割放療后3年總生存率明顯高于常規(guī)放療，但目前大分割放療多適用于早期保乳或根治術(shù)后的浸潤性乳腺癌患者，而對于晚期局部乳腺癌的研究甚少，結(jié)果尚不明確。因此未來的研究方向可以針對LABC術(shù)前放療方式的效果對比展開臨床試驗。

2.3 術(shù)前放療的療效評估

針對LABC的臨床特點，當(dāng)采用放療與手術(shù)兩者相結(jié)合時，可以有效地控制復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率[22]。例如，單純的手術(shù)治療LABC，術(shù)后復(fù)發(fā)率高達30%，而手術(shù)與放療聯(lián)合可以有效提高患者的生存率，降低復(fù)發(fā)率[23]。目前公認的治療乳腺癌的標準方法是術(shù)后行輔助化療和放療[24-25]。但目前一些最新的臨床研究發(fā)現(xiàn)，該種治療策略對于LABC的效果并不是十分理想，而如果在根治術(shù)前即行放療或化療，可取得較好的效果。但目前對于LABC術(shù)前放療的效果研究較少，國內(nèi)外僅有少量的文獻報道過關(guān)于LABC術(shù)前放療的效果及優(yōu)勢。張永祿等[26]在通過分析對比乳腺癌患者的治療方式中發(fā)現(xiàn)，行術(shù)前放療患者的乳腺癌復(fù)發(fā)率是行單純手術(shù)治療患者的0.62（P < 0.05），而術(shù)前放療和術(shù)后放療的患者復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;同樣，在比較死亡率時發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過術(shù)前放療的患者死亡率僅為單純手術(shù)患者的0.65倍（P < 0.05），是術(shù)后放療患者的0.77倍（P < 0.05），術(shù)前放療后患者的存活率明顯高于單純手術(shù)治療（P < 0.05），但與術(shù)后放療比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。因此，通過該研究結(jié)果可得出以下結(jié)論：首先，術(shù)前放療對于LABC患者的治療是有效的，并對于絕經(jīng)前后的女性均有明顯效果，尤其是術(shù)前放療對于非轉(zhuǎn)移性的LABC效果更顯著[27]。其次，術(shù)前放療也可以提高手術(shù)的可能性，使一部分不能行手術(shù)治療的LABC獲得手術(shù)的機會，如患者在手術(shù)前經(jīng)過了較大量的放射治療，那么患者的5年治愈率為19%，局部復(fù)發(fā)率為31%，但如未經(jīng)過放療直接進行根治性手術(shù)的患者，5年治愈率僅為2.8%，而局部復(fù)發(fā)率則高達47.7%[28]。由此可見，術(shù)前放療治療LABC的效果是可期待的。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，LABC的患者幾乎都可以考慮行術(shù)前放療，尤其是一些體積較大的處于T3期的腫瘤，或者非炎癥性的T4期腫瘤，以及臨床分期為N2腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤均可進行術(shù)前放療[29]，這些較難切除的腫瘤經(jīng)過術(shù)前放療后，會通過體積縮小，改變組織結(jié)構(gòu)等方式使接下來的手術(shù)治療難度降低。從總體上來說，放療與手術(shù)的順序?qū)τ诨颊叩闹委熀皖A(yù)后均會產(chǎn)生一定的影響，而術(shù)前放療作為一種較新的治療方式，可以為LABC患者的治療帶來新的局面。但由于目前針對LABC術(shù)前放療的研究實驗數(shù)據(jù)較少、因此結(jié)果尚存在一定的局限性。因此導(dǎo)致臨床上對于LABC患者的術(shù)前放療與術(shù)后放療的效果分析比較尚未完全明確。因此，我們對于未來臨床上LABC患者的治療還應(yīng)做進一步的研究分析，尤其是在術(shù)前放療與術(shù)后放療效果對比以及術(shù)前放療方式的選擇上，探究哪一種治療順序和方式能夠最大程度地降低腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能性，并提高總體生存率，該類研究結(jié)果可能對未來臨床上LABC的治療提供新的思路。

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（收稿日期：2019-01-10? 本文編輯：任? ?念）