未來10年人類微生物組研究的重點

編譯 毛巍

基于微生物組的醫(yī)學研究設(shè)想需要一種嶄新的方法——進一步理解宿主-微生物之間相互作用的生態(tài)和進化關(guān)系。

新生嬰兒從母親那里獲得必需的微生物

過去10年，全世界用在人類微生物組研究上的花費超過17億美元，主要研究項目集中在美國、歐盟、中國、加拿大、愛爾蘭、韓國和日本。這些投資證明了微生物組對人類健康和發(fā)展的重要性。例如，眾所周知，新生兒從母親體內(nèi)繼承身體所必需的微生物；此外，母乳中的糖類物質(zhì)無法被新生兒消化吸收，但這正是新生兒體內(nèi)發(fā)育的微生物組所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，這些微生物組后來會在塑造新生兒體內(nèi)免疫系統(tǒng)過程中發(fā)揮重要作用。

目前正是這些投資獲得回報的好時機。目前最大的一項研究投資（約10億美元）來自美國，這項投資中20%的資金已經(jīng)用于人類微生物組整合計劃（iHMP）的兩個階段。2019年2月，一篇文章回顧了人類近十年微生物組研究方面的工作。iHMP的第二階段研究成果近期發(fā)表在《自然》雜志上。

到目前為止，該領(lǐng)域大部分研究都過分強調(diào)鑒別微生物種類。我們一直在這樣描述人類微生物組：它們的特性相對固定，很容易被描述和控制，這些特性與宿主是彼此獨立的。事實上，我認為只有當我們超越物種分類，并試圖去了解微生物組彼此之間以及與宿主之間復雜多變的生態(tài)和進化關(guān)系時，才有助于發(fā)現(xiàn)治療糖尿病、癌癥和自身免疫性疾病的干預措施。

超越現(xiàn)狀

毫無疑問，由美國國立衛(wèi)生研究院資助的人類微生物組整合計劃促進了美國和全球的人類微生物組的研究工作。其他具有類似目標的研究項目也是如此，例如，歐盟的人類腸道元基因組計劃（MetaHIT，與中國合作）和其他歐洲的研究項目，愛爾蘭老年人元基因組學計劃（ElderMet），加拿大微生物組學倡議，以及日本人類元基因組聯(lián)盟。

2007年啟動的人類微生物組計劃（HMP）的主要目標之一是：創(chuàng)建集參考數(shù)據(jù)集、計算技術(shù)、分析方法和臨床實驗方法于一體的工具箱。這項工作看起來已經(jīng)卓有成效：統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2012—2016年，在人類微生物組計劃以外的微生物組研究工作中，約有75%接受美國國立衛(wèi)生研究院資助的科研人員（其研究類型超過100種疾病類型）在其資助申請中明確表示引用了人類微生物組計劃的數(shù)據(jù)并使用了相關(guān)研究工具。

巨大成就

科學家們發(fā)現(xiàn)數(shù)以千計的細菌物種（以及病毒和真菌）生活在人體中，并且它們是人體不可或缺的一部分，這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了醫(yī)學界傳統(tǒng)看法——傳統(tǒng)認為，微生物僅僅是一種傳染病媒介。

科學家們發(fā)現(xiàn)膳食纖維能刺激特定菌群產(chǎn)生關(guān)鍵的宿主信號分子（如短鏈脂肪酸），基于這一發(fā)現(xiàn)，科研人員正在嘗試采用營養(yǎng)學方法來治療和恢復人體內(nèi)的微生物組。目前科學家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群移植法對治療復發(fā)性艱難梭菌感染的有效率超過90%。科學家們發(fā)現(xiàn)通過激活人體的免疫系統(tǒng)可以治療一部分癌癥，隨后又發(fā)現(xiàn)治療效果與癌癥患者腸道中特定的微生物群具有相關(guān)性，因此也涌現(xiàn)了一種新的癌癥療法。

微生物組研究所取得的這些進展令業(yè)界興奮不已。

待解決問題

目前，全球基于人類微生物組所衍生的診斷和治療產(chǎn)品以及干預措施的市場價值估計在2.75億至4億美元之間。預計到2024年，這一數(shù)字將增加至7.5億至19億美元。在這一研究領(lǐng)域，即使有這樣可觀的政府和私人投資，關(guān)于人類微生物組依然存在著許多基本問題尚待解決。

第一，研究人員尚未就“健康微生物組的構(gòu)成”或“如何定義受損微生物組”達成一致。

第二，關(guān)于“微生物組哪些特性將成為臨床研究和流行病學調(diào)查中信息最豐富的生物標志物”仍存在不確定性。

第三，科學家們對“身體不同區(qū)域的微生物（如口腔、腸道或皮膚）之間如何相互作用”知之甚少。

第四，科學家們通過對元基因組數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)了身體每個區(qū)域?qū)τ谖⑸锝M來說是獨特的生物棲息地。這些直接來自環(huán)境樣本的DNA序列可以用于闡述微生物組的生存及其代謝能力。例如，口腔中微生物的代謝過程主要是無氧呼吸，因為這個區(qū)域中的氧氣含量是有限的。相比之下，在無氧的腸道中，主要的代謝過程是微生物發(fā)酵（在無氧氣的情況下從碳水化合物中提取能量）。然而，研究人員尚未研究這些微生物活動過程中變化因素——氧氣濃度、pH值和營養(yǎng)源等。

第五，科學研究越來越清楚地表明，微生物組對人體的發(fā)育和成熟有著不可或缺的作用，同時微生物組可以激活和維持人體免疫系統(tǒng)和新陳代謝的穩(wěn)定性。但是目前科學家尚不清楚這些涉及人體細胞和微生物的生物現(xiàn)象是如何來共同進化的。

第六，在人類的微生物組研究中，尚未普遍考慮一些生態(tài)學的概念，包括微生物群落是如何作為一個整體來運作的；“關(guān)鍵微生物種”是如何通過改變局部生存條件為其他微生物組的生存發(fā)展奠定基礎(chǔ)的；以及不同微生物之間“捕食者-獵物”的相互關(guān)系。

整體性觀點

一些研究人員已經(jīng)將微生物組視為人體的一個器官進行研究。但即使這樣也有不盡如人意之處，因為微生物群的主要特性就是其可變性——在發(fā)育過程中，一生之中以及對環(huán)境壓力或疾病都會產(chǎn)生反應(yīng)。

綜上所述，發(fā)現(xiàn)微生物組療法的最有效的途徑是確定哪些微生物——以及哪些組合——在決定局部條件或影響重要細胞進程中起到重要作用。

如果在研究人類與微生物組的協(xié)同發(fā)展機制時，依靠生物醫(yī)學研究常用的動物模型（如小鼠和大鼠），那么人們可以了解到更多人類-微生物協(xié)同發(fā)展的知識。事實上，在臨床前，通過模式動物研究微生物組確實會影響研究結(jié)論。

幾十年以來，進化生物學家們一直認為共生研究提供的進化理論推動了人類微生物組的研究和發(fā)展。當然，人類-微生物組系統(tǒng)具有高度互作共生系統(tǒng)的一部分特征。舉例來看，僅由細菌所產(chǎn)生的一類小分子（短鏈脂肪酸）在宿主-微生物組的相互作用中發(fā)揮著重要作用，這些分子為腸道內(nèi)細胞提供了重要能量來源（腸道內(nèi)多數(shù)其他細胞的能量來源主要是葡萄糖），這些小分子介導了不同腸道微生物之間以及微生物群與人體細胞之間的相互作用。

兩條戰(zhàn)線

開發(fā)一個新的概念框架并將其應(yīng)用于人類微生物組研究，需要不同領(lǐng)域的研究人員進行更多合作，包括進化學、生態(tài)學、微生物學、生物醫(yī)學和計算生物學領(lǐng)域。它還要求科學家之間在如何分配數(shù)據(jù)和資源，以及目前微生物組研究的不同領(lǐng)域如何相互關(guān)聯(lián)方面做出重大改變。

那么美國在該領(lǐng)域真正需要什么？（這同樣適用于其他國家和地區(qū)。）

第一，數(shù)據(jù)標準。微生物組研究人員尚未廣泛采用質(zhì)量控制方法來處理他們的數(shù)據(jù)，如果廣泛采用質(zhì)控方法將使結(jié)果更具可重復性，并有助于跨多個研究對數(shù)據(jù)進行分析和解釋。

在可預見的未來，基于高通量分析來表征遺傳物質(zhì)、蛋白質(zhì)或代謝物的研究仍將是常態(tài)。然而，為了獲得有價值的結(jié)果，研究人員必須采用更好的數(shù)據(jù)分享標準。

2005年成立的基因組標準聯(lián)盟已經(jīng)開發(fā)出用于元基因組學數(shù)據(jù)以及環(huán)境測量和各種臨床詮釋數(shù)據(jù)的標準和模板。這些標準和模板已經(jīng)被人類微生物組計劃的數(shù)據(jù)協(xié)調(diào)中心所采用。該中心是此計劃產(chǎn)生的所有內(nèi)容的公共存儲庫。但是這個資源并不充足，研究資助方和期刊還必須促進科學家們在數(shù)據(jù)庫和出版物中報告微生物組數(shù)據(jù)時使用這些標準——就像在2000年至2015年早期RNA微陣列研究中所做的那樣。

第二，協(xié)調(diào)與合作。目前，27個隸屬美國國立衛(wèi)生研究院的研究所中，有21家為人類微生物組研究工作提供外部資金支持。相關(guān)工作由跨美國國立衛(wèi)生研究院微生物組工作小組協(xié)調(diào)推進——該組織于2012年成立了一個項目主任委員會，每月40多名工作人員聚集在一起討論該領(lǐng)域的重要進展，但是這個委員會沒有預算，也沒有權(quán)力對任何資助做決定。

鑒于此，對于這樣大手筆的投資應(yīng)該設(shè)立正式的組織進行協(xié)調(diào)和管理，研究團體實際上一直在努力推動成立這種正式的協(xié)調(diào)組織。而在這方面，歐盟、加拿大、愛爾蘭和日本等國比美國做得更好，例如，他們強制要求學術(shù)界和政府機構(gòu)或行業(yè)的研究人員之間建立伙伴關(guān)系。

由于認識到研究微生物組需要多學科的協(xié)作，美國的33所大學、研究機構(gòu)和醫(yī)學院現(xiàn)在已經(jīng)成立了各自的微生物組學中心。原則上，這些中心可以支持數(shù)據(jù)共享要求。這些中心的研究人員同意按要求操作，甚至在匯報工作時宣傳這些共享要求。通過與期刊和出資方合作，這些中心網(wǎng)絡(luò)可以明確并促進資源的共享，例如，生物樣本庫、分析和計算標準、協(xié)議和公共數(shù)據(jù)庫。

令人鼓舞的跡象

另外一個政府機構(gòu)——美國國家標準與技術(shù)研究所（NIST），正在致力于開發(fā)微生物組測序的分析標準。在未來幾個月，該機構(gòu)將就如何借鑒美國微生物組學中心經(jīng)驗教訓展開討論，可能會組建一個研究協(xié)調(diào)網(wǎng)絡(luò)。

加拿大微生物組倡議正在開發(fā)應(yīng)用于微生物組研究的國家核心資源，例如，公共數(shù)據(jù)庫和分析中心。自2008年以來，國際人體微生物組聯(lián)盟（IHMC）通過在全球各地召開會議，提高人們對數(shù)據(jù)共享和國際標準重要性的認識。但是，由13個國家組成的協(xié)調(diào)微生物組研究的IHMC每年沒有工作經(jīng)費預算，主要工作都是依賴志愿者完成，因此其發(fā)揮的作用十分有限。

微生物組的研究人員應(yīng)當從其他學科合作發(fā)展的眾多例子中獲取靈感。以海洋學領(lǐng)域為例，研究占地球表面70%的生態(tài)系統(tǒng)需要昂貴的科研船、衛(wèi)星數(shù)據(jù)和高速計算機。在這種形勢下，海洋學家們不得不分享科研船、科研設(shè)備、硬件和其他資源，以促進他們的科研工作。他們還必須在物理、化學、生物、地質(zhì)和氣象等研究方法上進行合作，以評估驅(qū)動海洋物理、生物地球化學和海洋食物網(wǎng)絡(luò)動態(tài)變化的因素。這些海洋研究現(xiàn)在已經(jīng)形成了全球氣候科學的基礎(chǔ)。

所以，以生態(tài)和進化原理為基礎(chǔ)的微生物組研究的協(xié)調(diào)工作與獲取豐碩的研究成果同樣重要。