婚姻狀況對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者預(yù)后的影響

于雪迪，佘春華，孫增峰，尹 強(qiáng)，紀(jì)昕欣，馬 莉，李文良

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院腦系腫瘤科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060）

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤，預(yù)后較差。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤組織病理學(xué)特征分類(lèi)，膠質(zhì)瘤可分為星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；依據(jù)腫瘤的分子學(xué)特征，同時(shí)出現(xiàn)IDH突變與1p/19q缺失應(yīng)診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤[1]。膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后因年齡、疾病分期和組織學(xué)類(lèi)型等特征而不同，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤在臨床過(guò)程中表現(xiàn)為低侵襲性，但患者在預(yù)后方面表現(xiàn)出廣泛不同的生存期—有些患者生存期約6個(gè)月，而有些患者生存期超過(guò)20年[2-3]。所以更深入的了解少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的預(yù)后因素，可為預(yù)防和控制該疾病提供新思路。

婚姻狀況是反應(yīng)個(gè)體心理狀態(tài)、生活方式以及社會(huì)和家庭支持的潛在標(biāo)志，對(duì)心血管疾病、癌癥或精神障礙患者的預(yù)后有重要影響[4-6]。目前已經(jīng)有大量應(yīng)用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NIH）資助的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)（Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)進(jìn)行的研究分析，確定了婚姻狀況與腎癌、頭頸腫瘤、膀胱癌和肺癌的生存預(yù)后顯著相關(guān)[7-10]。然而，現(xiàn)代婚姻對(duì)膠質(zhì)瘤患者的影響，尤其是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤是未知的?；谠摤F(xiàn)狀，本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，調(diào)查婚姻狀況與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者生存預(yù)后之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源和選擇標(biāo)準(zhǔn) 所有數(shù)據(jù)都是從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中通過(guò)SEER*Stat軟件（版本8.3.5）提取的。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)是關(guān)于美國(guó)癌癥患者發(fā)病率、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況和生存期的權(quán)威信息來(lái)源，并被用于癌癥研究領(lǐng)域的許多高質(zhì)量研究。本研究中使用的數(shù)據(jù)源自2017年11月提交的最新（1973-2015）數(shù)據(jù)，從中提取了自1973-2015年“腦和其他神經(jīng)系統(tǒng)”的“病理診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤”的患者數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括關(guān)于每位患者年齡、性別、婚姻狀況、生存狀態(tài)、死亡原因、存活月數(shù)、原發(fā)灶部位、原發(fā)灶的手術(shù)情況的數(shù)據(jù)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）組織學(xué)診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（ICD-O-3=9450）；（2）婚姻狀況為首診時(shí)的狀態(tài)；（3）婚姻狀況已知，包括已婚、離婚、分居、未婚和喪偶。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者在診斷時(shí)未滿(mǎn) 18 歲；（2）診斷時(shí)患有其它腫瘤病史；（3）死亡原因不明或死于其它原因；（4）生存時(shí)間不詳；（5）相關(guān)病例及隨訪(fǎng)資料不全者。

1.2 變量和結(jié)果 研究變量包括年齡、性別、婚姻狀況、生存狀態(tài)、死亡原因、存活月數(shù)、原發(fā)灶部位、原發(fā)灶的手術(shù)情況?；橐鰻顩r分為4組：已婚、離婚或分居、未婚和喪偶。根據(jù)患者年齡、性別、原發(fā)灶的手術(shù)情況進(jìn)一步亞組分析。

婚姻狀況：婚姻指經(jīng)國(guó)家法律承認(rèn)的結(jié)婚狀態(tài)，本研究在此基礎(chǔ)上，將患者分為4組，未婚組患者即單身無(wú)戀愛(ài)狀態(tài)。

總生存期（overall survival,OS）：以患者診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤為起點(diǎn)，終點(diǎn)為患者死亡或本次隨訪(fǎng)結(jié)束，以月為單位。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用軟件SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，運(yùn)用c2和Fisher’s檢驗(yàn)比較不同婚姻狀況患者的基線(xiàn)特征。單變量分析中，使用Kaplan-Meier法計(jì)算各因素的生存期，并采用Log-rank檢驗(yàn)比較差異性。多變量分析中，應(yīng)用Cox回歸模型分析患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 患者基線(xiàn)特征 研究共納入4 282例符合條件的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者，其中2 680（62.6%）例已婚，368（8.6%）例離婚或分居，100（2.3%）例喪偶，1 134（26.5%）例未婚。喪偶的大多數(shù)患者為女性（83.0%）和年齡偏大的患者（年齡≥50歲，84.0%）（P＜0.05），未婚患者相對(duì)較年輕（年齡＜50歲，87.0%）（P＜0.05）。已婚患者傾向于具有最高的手術(shù)率（81.4%）（P＜0.05），見(jiàn)表 1。

表1 4 282例SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中符合條件的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的基線(xiàn)特征Tab 1 Baseline characteristics of 4 282 patients with oligodendroglioma in SEER database

2.2 婚姻狀況對(duì)總生存期的影響 通過(guò)Kaplan-Meier分析，已婚少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者中位生存期為151個(gè)月，離婚或分居患者為135個(gè)月，喪偶患者為44個(gè)月，未婚患者為234個(gè)月，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表 2、圖 1。Cox多因素分析表明，與已婚少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者相比（作為參考組），喪偶患者的生存期較短（HR：1.746，95% CI：1.358～2.244，P ＜0.01），未婚患者生存期優(yōu)于已婚者（HR：0.822，95% CI：0.782～0.995，P ＜0.05），見(jiàn)表2、圖2A。除患者婚姻狀況外，單因素分析表明，患者的性別、年齡、原發(fā)灶部位、原發(fā)灶的手術(shù)情況與生存期也顯著相關(guān)（P＜0.05），將上述變量納入Cox回歸分析顯示，性別、年齡、原發(fā)灶部位和原發(fā)灶的手術(shù)情況均為影響患者生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者總生存期的單因素和多因素分析Tab 2 Univariate and multivariate analysis of overall survival(OS)for oligodendroglioma patients

圖1 不同婚姻狀況少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的生存曲線(xiàn)Fig 1 Survival curves of oligodendrogliomapatientswithdifferent marital status

2.3 亞組分析評(píng)估婚姻狀況對(duì)生存期的影響 在年齡亞組分析中，COX多變量分析顯示，50歲及以上少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者中，已婚者生存期高于喪偶者（P＜0.01），未婚患者生存期與已婚者沒(méi)有差異（P＞0.05）。年齡小于50歲的喪偶和未婚患者與相似年齡的已婚患者沒(méi)有差異（P＞0.05），見(jiàn)表3、圖2B。

在性別亞組分析中，男性或女性已婚患者的生存期均優(yōu)于喪偶患者（P＜0.01），喪偶女性患者的HR高于男性。在不同性別中，未婚患者生存率均高于已婚者（P＜0.01），見(jiàn)表 4、圖 2C。

表3 根據(jù)不同年齡范圍評(píng)估不同婚姻狀況OS的單變量和多變量分析Tab 3 Univariate and multivariate analysis of overall survival(OS)for oligodendroglioma patients

在原發(fā)灶的手術(shù)情況亞組分析中，已婚患者在兩 組中生存期均高于喪偶患者（P＜0.01），見(jiàn)表5、圖2D。

表4 根據(jù)不同性別評(píng)估不同婚姻狀況OS的單變量和多變量分析Tab 4 Univariate and multivariate analysis for evaluating marital status on OS for different sex

表5 根據(jù)不同手術(shù)狀況評(píng)估不同婚姻狀況OS的單變量和多變量分析Tab 5 Univariate and multivariate analysis for evaluating marital status on OS in different surgery status

3 討論

在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)已婚患者的預(yù)后明顯優(yōu)于喪偶者，該結(jié)果與報(bào)道中在星型細(xì)胞瘤中觀(guān)察的結(jié)果一致[11]，且與其他類(lèi)型腫瘤中的結(jié)論部分一致[5,7-10,12]，這表明已婚患者比喪偶患者具有生存優(yōu)勢(shì)，其確切原因機(jī)制尚不清楚，但根據(jù)報(bào)道可能存在以下兩點(diǎn)：首先，研究表明，由癌癥引起的精神障礙不僅降低患者治療的依從性，而且還增加了整體癌癥死亡率[13]；其次，婚姻為患者提供來(lái)自伴侶或家庭的強(qiáng)烈精神支持，這有助于釋放或分享疾病中疼痛和抑郁癥引起的焦慮情緒[14-16]，相反的，喪偶是壓力因素的重要來(lái)源，并導(dǎo)致與疾病相關(guān)的重大生活轉(zhuǎn)變[17]，進(jìn)而促進(jìn)癌癥的發(fā)生。有趣的是，本研究中未婚患者比已婚患者在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中預(yù)后更好，可能原因?yàn)槲椿榛颊邲](méi)有伴侶或孩子，更關(guān)心自己的健康，并且可能更積極的配合治療[18]，使未婚患者的預(yù)后更少依賴(lài)于婚姻。

年齡亞組中的結(jié)果說(shuō)明老年患者從婚姻中獲益更多，尤其是喪偶給老年患者帶來(lái)更大的負(fù)擔(dān)。此外，女性喪偶少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者比男性患者更危險(xiǎn)，造成這種差異的潛在原因可能包括女性受喪偶帶來(lái)的精神壓力影響更大。對(duì)比男女性未婚組與已婚組，發(fā)現(xiàn)男性患者從婚姻中獲益更多，這也與在其他類(lèi)型癌癥中的發(fā)現(xiàn)一致[5]。這種差異的出現(xiàn)有幾個(gè)潛在原因：首先，婚姻可能為男性提供較女性更多的心理支持，另外經(jīng)研究報(bào)道，癌癥抑郁癥患者，治療的依從性較低，致使患者生存率較低，而已婚男性的抑郁癥狀程度低于已婚女性[19-20]；其次，男性往往比女性有更多的不良習(xí)慣，如吸煙和飲酒，這意味著男性受婚姻所帶來(lái)的生活方式改變比女性受益更多。除上述因素外，我們還分析了手術(shù)情況對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者生存期的影響，手術(shù)切除是低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者綜合治療的基石[21]，在過(guò)去的幾十年中，手術(shù)切除腫瘤，尤其使用神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)前和術(shù)后功能定位等現(xiàn)代手術(shù)技術(shù)后，減輕了對(duì)神經(jīng)功能的損傷，患者獲得更好的生活質(zhì)量[22]，并獲得更長(zhǎng)的生存期。

該研究也有局限性，一些HR值略小，表明臨床價(jià)值可能不太顯著，因此，有些結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待；一些變量如原發(fā)灶的手術(shù)情況，在一部分患者中是未知的；此外，婚姻質(zhì)量也可能影響患者的預(yù)后情況，但從目前的數(shù)據(jù)中無(wú)法明確界定。本研究是基于美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行大量患者樣本的數(shù)據(jù)分析，可能在亞洲人群中存在不同程度的差異，本研究結(jié)果有待亞洲患者臨床數(shù)據(jù)的進(jìn)一步證實(shí)。

通過(guò)以上研究，我們基于大量人群的臨床數(shù)據(jù)證明了婚姻狀況與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者存活率之間的關(guān)系，即婚姻狀況可影響少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的生存，其中以喪偶患者的生存最差，受婚姻狀況影響的社會(huì)和心理狀態(tài)可能在一定程度上解釋了這種現(xiàn)象。臨床工作人員應(yīng)該意識(shí)到喪偶患者的預(yù)后相對(duì)較差，進(jìn)而可以采取針對(duì)性的干預(yù)措施，例如盡可能給予精神關(guān)懷，提高少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的治療效果；建議患者適當(dāng)縮短復(fù)查周期，早期發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，以及時(shí)進(jìn)一步治療干預(yù)。