胰島素治療初診肥胖T2DM患者聯(lián)用利拉魯肽對(duì)微炎癥及β細(xì)胞功能的影響

鄭坤杰 耿建林 劉晴晴 張雪坤

(哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院，河北 衡水 053000)

近年來(lái)，肥胖及2型糖尿病(T2DM)患者數(shù)量逐年增加，尤其是由于肥胖導(dǎo)致的T2DM患者增加速度更明顯，有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群發(fā)生T2DM的發(fā)病率高達(dá)31.3%〔1～3〕。肥胖和T2DM均是心腦血管疾病發(fā)生及發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此臨床上科學(xué)有效的干預(yù)，對(duì)于提高患者的生存質(zhì)量具有重要意義〔2〕。糖尿病(DM)發(fā)病的重要機(jī)制為胰島β細(xì)胞功能發(fā)生進(jìn)行性衰退及胰島素抵抗，其中胰島β細(xì)胞功能缺陷是誘發(fā)T2DM的核心因素之一，隨著T2DM病情發(fā)展，胰島β細(xì)胞數(shù)量及功能顯著下降〔4〕。同時(shí)肥胖和T2DM均為一種微炎癥疾病，炎癥因子參與兩種疾病的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程〔5〕，因此從改善胰島β細(xì)胞功能及抗炎角度出發(fā)治療初診肥胖T2DM患者具有重要意義。單純依靠傳統(tǒng)的降糖藥物或增加降糖藥物用量，短時(shí)間內(nèi)能夠降低血糖，但是隨著病程的發(fā)展，胰島β細(xì)胞依然會(huì)持續(xù)惡化，同時(shí)可能導(dǎo)致體重增加和出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象〔4〕。利拉魯肽作為一種胰升血糖素樣肽(GLP)-1類(lèi)似物，是一種新型降糖藥物，不僅能夠有效降低血糖，而且可以抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)〔6,7〕。本研究通過(guò)對(duì)胰島素治療不佳的初診肥胖T2DM患者加用利拉魯肽注射液對(duì)胰島β細(xì)胞和微炎癥的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2015年11月至2016年5月在內(nèi)分泌科住院的T2DM患者200例，作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲；②T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2010年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)〔8〕：空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或糖化血紅蛋白為7.0%～13.0%；③肥胖標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南(試行)》〔9〕：體重指數(shù)(BMI)>25 kg/m2，男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm；④患者的基礎(chǔ)資料完整；⑤通過(guò)患者及其家屬同意，并簽署相關(guān)知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型或其他類(lèi)型DM患者；②嚴(yán)重心、肝、腎等重大臟器病變患者；③合并急慢性感染或惡性腫瘤患者；④處于特殊時(shí)期的患者，如懷孕、備孕或哺乳期患者；⑤入組前半年內(nèi)有使用減肥藥的患者。納退標(biāo)準(zhǔn)：治療期間對(duì)于服用的藥物出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者。按照亂數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組各100例。對(duì)照組中男67例，女33例；年齡18～69歲；平均(43.18±3.87)歲；BMI為26.86～31.57 kg/m2，平均(28.93±1.82)kg/m2。觀察組中男68例，女32例；年齡18～70歲；平均(43.21±3.79)歲；BMI為26.15～31.39 kg/m2，平均(28.81±1.69)kg/m2。兩組基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究過(guò)程符合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并審核通過(guò)。

1.2治療方法 患者入院后均進(jìn)行T2DM相關(guān)知識(shí)教育，控制飲食及開(kāi)展運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。兩組均口服鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊(商品名：君力達(dá)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H109800024,北京圣永制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g×20 s)，每次0.5 g，每日兩次。對(duì)照組在口服降糖藥物不變的基礎(chǔ)上，增加門(mén)冬胰島素注射液 (商品名：諾和銳，生產(chǎn)廠家：丹麥諾和諾德公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140140，生產(chǎn)批號(hào)：20151013，規(guī)格：100 U:3 ml/支)，三餐前皮下注射，劑量為0.5～1.0 U/kg·d，每隔2 d檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，每次調(diào)整2～4 U；地特胰島素(商品名：諾和平，生產(chǎn)廠家：丹麥諾和諾德公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140107，生產(chǎn)批號(hào)：20150928，規(guī)格：300 U:3 ml/支)，睡前皮下注射，劑量為0.1～0.2 U/(d·kg)。觀察組將原來(lái)使用的胰島素量減少30%，聯(lián)合應(yīng)用利拉魯肽注射液(商品名：諾和力，生產(chǎn)廠家：丹麥諾和諾德公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037，生產(chǎn)批號(hào)：20150925，規(guī)格：3 ml:18 mg/支)進(jìn)行治療。起始劑量為0.6 mg/d，至少1 w后，劑量應(yīng)增加至1.2 mg/d，每日劑量不超過(guò)1.8 mg。兩組療程為12 w。

1.3觀察指標(biāo) ①分別于治療前后抽取患者外周靜脈血，一部分采用德國(guó)羅氏Modular2P+E全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者的空腹胰島素(FINS)和FPG水平，根據(jù)公式計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，其中HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)，HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5；②另一部分血液置于干燥的采血管中，在10 min內(nèi)離心，離心速度為3 500 r/min，時(shí)間為10 min，分離上清液，即得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清炎癥因子，包括淀粉樣蛋白A(ASAA)、白細(xì)胞介素(IL)-6、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及腫瘤壞死因子(TNF)-α，IL-6、hs-CRP及TNF-α試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所，ASAA試劑盒購(gòu)自加拿大Biosouree公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明操作；③治療期間觀察患者的血糖達(dá)標(biāo)率和低血糖發(fā)生率，血糖達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：FPG<7.0 mmol/L、餐后2 h血糖水平低于10.0 mmol/L、糖化血紅蛋白<7.0%，低血糖評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為血糖水平<3.9 mmol/L(一般低血糖)和血糖水平<2.9 mmol/L(嚴(yán)重低血糖)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，非參數(shù)檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組胰島β細(xì)胞功能變化 兩組治療前HOMA-β和HOMA-IR水平之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后HOMA-β水平明顯高于治療前(P<0.05)，而HOMA-IR水平顯著低于治療前(P<0.05)，同時(shí)觀察組治療后胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，而且觀察組治療前后HOMA-β和HOMA-IR水平差值均明顯大于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組胰島β細(xì)胞功能變化

與治療前相比：1)P<0.05；與對(duì)照組相比：2)P<0.05，下表同

2.2兩組微炎癥指標(biāo)差異 兩組治療前血清炎癥因子水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后血清ASAA、IL-6、hs-CRP及TNF-α水平均明顯低于治療前(P<0.05)，而觀察組治療后血清炎癥因子水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，另外觀察組治療前后血清炎癥因子差值明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3兩組血糖達(dá)標(biāo)率及低血糖發(fā)生情況 觀察組和對(duì)照組治療后血糖達(dá)標(biāo)率分別為87.00%(87/100)和80.00%(80/100)，兩組血糖達(dá)標(biāo)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.778，P=0.182)。兩組治療后均未出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖，對(duì)照組中出現(xiàn)1例一般低血糖，調(diào)整飲食和指導(dǎo)運(yùn)動(dòng)后，未調(diào)整藥物，血糖水平正常，之后未發(fā)生低血糖。

表2 兩組微炎癥指標(biāo)差異

3 討 論

機(jī)體餐后分泌的腸道激素主要為腸促胰島素，其中包括GLP-1和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素激素，T2DM患者的腸促胰島素效應(yīng)減弱，同時(shí)T2DM患者的GLP-1受體氨基酸序列發(fā)生變化，致使其與GLP-1的親和力下降，進(jìn)一步影響信號(hào)通路中下游因子的表達(dá)，從而下調(diào)胰島素分泌及降低胰島素敏感性〔10〕。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)DM患者人數(shù)超過(guò)9 000萬(wàn)例，是世界其中20歲以上人群出現(xiàn)DM的概率接近10%，成為影響我國(guó)人民健康的公共問(wèn)題〔2〕。目前針對(duì)DM的治療不僅局限于降糖，更重要的是預(yù)防并發(fā)癥〔2〕，給予早期DM患者胰島素強(qiáng)化治療能夠有效控制血糖水平，改善胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗現(xiàn)象，但是肥胖和T2DM同時(shí)存在導(dǎo)致治療變得復(fù)雜，初診肥胖的T2DM患者在使用胰島素強(qiáng)化治療的同時(shí)，肥胖誘發(fā)胰島素抵抗，常規(guī)治療DM使用的胰島素會(huì)增加患者的體重，形成惡性循環(huán)，兩者的治療往往存在矛盾〔3,11〕。

GLP-1是在餐后食物刺激結(jié)腸黏膜和回腸末端的L細(xì)胞分泌的肽類(lèi)激素。由39個(gè)氨基酸組成，天然GLP-1分泌后迅速被二肽激肽酶4降解，血液中的半衰期不超過(guò)2 min〔12〕。利拉魯肽是人GLP-1受體激動(dòng)劑，與天然GLP-1的區(qū)別在于其中一個(gè)氨基酸被替換，具有改善胰島功能、抑制胰高血糖素分泌、抑制β細(xì)胞凋亡及控制食欲等作用〔2〕。利拉魯肽注射液通過(guò)皮下注射給藥，半衰期為11～13 h，每日注射一次，減少給藥次數(shù)，同時(shí)每次的給藥劑量少，能夠控制24 h血糖水平，藥代學(xué)特征并不會(huì)受到年齡或性別的影響〔13〕。研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，加用利拉魯肽注射液后，血清中微炎癥因子水平明顯下降，說(shuō)明利拉魯肽在降糖的同時(shí)，有效控制T2DM并發(fā)癥的發(fā)生〔2〕。

本研究結(jié)果表明利拉魯肽注射液聯(lián)合胰島素能夠保護(hù)胰島β細(xì)胞，這與崔克勤等〔1〕研究結(jié)果相似。GLP-1受體存在于多種細(xì)胞中，如胰島細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、胃腸道細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞等，其生理作用體現(xiàn)在〔1,14〕：①增加胰島素分泌量的同時(shí)，抑制胰高血糖素的分泌，維持胰島素和胰高血糖素比例平衡，延緩胃排空，調(diào)節(jié)血糖和體重；②促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖和再生，抑制β細(xì)胞的凋亡；③抑制肝糖原的輸出，提高外周組織對(duì)葡萄糖的利用率。利拉魯肽能夠有效保護(hù)胰島功能，抑制胰島α細(xì)胞分泌大量的胰高血糖素，給予外源性GLP-1能夠上調(diào)胰島素分泌，降低血糖水平，保護(hù)胰島β細(xì)胞，同時(shí)由于GLP-1相應(yīng)受體存在多個(gè)臟器中，通過(guò)多種途徑發(fā)揮作用，對(duì)于減少并發(fā)癥具有重要意義〔15〕。從分子層面來(lái)講，胰腺-十二指腸同源框(PDX)-1主要在胰島β細(xì)胞中表達(dá)，促進(jìn)胰島導(dǎo)管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為胰島細(xì)胞，同時(shí)調(diào)控胰島素基因表達(dá)和胰島素的合成和釋放過(guò)程，另外可以抑制胰島β細(xì)胞的凋亡，利拉魯肽通過(guò)上調(diào)PDX-1基因的表達(dá)水平，抑制胰島β細(xì)胞損傷和凋亡，從而發(fā)揮保護(hù)作用〔16,17〕。

微炎癥，即免疫性炎癥，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，DM患者伴隨出現(xiàn)一定程度的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥指標(biāo)上升，長(zhǎng)期慢性低濃度的免疫炎性反應(yīng)影響DM的發(fā)生及發(fā)展，炎癥嚴(yán)重程度能夠反映T2DM患者預(yù)后的效果〔2,18〕。T2DM患者出現(xiàn)微炎癥反應(yīng)后，血液中炎癥因子出現(xiàn)不同程度升高，如TNF-α和IL-6等，同時(shí)誘導(dǎo)生成其他類(lèi)型的炎癥介質(zhì)，共同加重患者的微炎癥反應(yīng)〔18〕。本研究結(jié)果說(shuō)明利拉魯肽注射液聯(lián)合胰島素能夠有效抑制初診肥胖T2DM患者的微炎癥反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)證明〔2,10,19〕，利拉魯肽能夠抑制TNF-α聯(lián)合高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的NF-κB通路，從而減小對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，減少缺血再灌注〔2〕，筆者推測(cè)利拉魯肽能夠通過(guò)抑制NF-κB通路而影響炎癥反應(yīng)下游因子。本研究結(jié)果說(shuō)明兩種治療方式的安全性相當(dāng)，具體的原因尚未明確，需要對(duì)安全性研究再做探討。

綜上，胰島素加用利拉魯肽注射液不僅能夠有效保護(hù)胰島β細(xì)胞，而且改善初診肥胖T2DM患者的微炎癥狀態(tài)，控制糖尿病發(fā)并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展。但是研究中的樣本量較小，區(qū)域有局限性，后期需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本的收集范圍及數(shù)量進(jìn)一步驗(yàn)證。