針刺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效的Meta分析及試驗(yàn)序貫分析

何健彬 陳俊

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405)

糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是由于胰島素利用或分泌缺陷引起，長(zhǎng)期代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致多系統(tǒng)疾病〔1〕。周圍神經(jīng)病變是糖尿病常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，患病率接近30%〔2〕，最常見(jiàn)的是手足遠(yuǎn)端感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)異常導(dǎo)致的遠(yuǎn)端多發(fā)性神經(jīng)病變，表現(xiàn)為肢體麻木、蟻?zhàn)吒?、蟲爬感、觸電樣感覺(jué)，時(shí)有觸覺(jué)過(guò)敏，肌力常有不同程度的減退，屬于中醫(yī)學(xué)“血痹”、“痹證”、“痿證”、“痿痹”等范疇〔3〕。

針刺治療能夠有效改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的癥狀，是常用的中醫(yī)藥療法〔4〕?，F(xiàn)代研究表明，針刺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的效果顯著,可明顯促進(jìn)患者周圍神經(jīng)細(xì)胞功能的恢復(fù)〔5〕。但是目前對(duì)于針刺治療的臨床對(duì)照試驗(yàn)較少，樣本量不足，難以全面評(píng)估針刺治療的療效。故本研究通過(guò)循證醫(yī)學(xué)研究評(píng)估針刺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效，為相關(guān)臨床試驗(yàn)研究及針刺治療的使用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 國(guó)內(nèi)外發(fā)表的所有針刺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，檢索要求為中英文。

1.1.2研究對(duì)象 患者性別、病程、病例來(lái)源等均不限。明確診斷為糖尿病周圍神經(jīng)病變的病例。

1.1.3干預(yù)措施 對(duì)照組給予基礎(chǔ)治療，或在基礎(chǔ)治療上加用針對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的藥物。試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予針刺治療，針刺穴位、強(qiáng)度、頻率、留針時(shí)間等不限。兩組基礎(chǔ)治療一致。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) ①療效指標(biāo)及有效率；②神經(jīng)癥狀、體征積分；③神經(jīng)傳導(dǎo)速度，包括腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度(MCV)、腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度(SCV)；④多倫多臨床神經(jīng)病變?cè)u(píng)分(TCSS)。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；③非臨床研究；④主要研究頭針、眼針、穴位埋線等特種針?lè)ǖ奈墨I(xiàn)；⑤主要數(shù)據(jù)不全的研究；⑥干預(yù)措施不符；⑦療效評(píng)價(jià)指標(biāo)不符；⑧主要研究方向以西藥或其他療法為主。

1.2檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方(WANFANG)、PubMed、Cochrane 圖書館和EMBase。英文檢索詞為“acupuncture”AND“diabetes peripheral neuropathy”；中文檢索詞為：“針刺”AND“糖尿病周圍神經(jīng)病”。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2018年12月25日。

1.3資料提取 由兩位研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并相互核對(duì)，有異議的文獻(xiàn)與第三位研究員協(xié)商討論解決。提取信息包括研究對(duì)象的情況，干預(yù)方法，研究的基本信息，診斷標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量評(píng)價(jià)，研究方法學(xué)，結(jié)局指標(biāo)等。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)方法、盲法、選擇性報(bào)告結(jié)果、分配隱藏、數(shù)據(jù)的完整性和結(jié)果偏倚來(lái)源等。由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立對(duì)每篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧，討論解決。同時(shí)，采用改良Jadad量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分。

1.5統(tǒng)計(jì)分析 采用Stata14.0軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，采用TSA0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析(TSA)。結(jié)局指標(biāo)使用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)或合并平均差(WMD)及其 95%置信區(qū)間(CI)進(jìn)行分析。采用q檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果P>0.05、I2<50%，表明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。二分類數(shù)據(jù)結(jié)局指標(biāo)采用Harbord檢驗(yàn)定量檢測(cè)發(fā)表偏倚，連續(xù)型數(shù)據(jù)結(jié)局指標(biāo)采用Egger檢驗(yàn)定量檢測(cè)發(fā)表偏倚，對(duì)漏斗圖進(jìn)行附加輪廓分析，直觀判斷納入研究的發(fā)表偏倚。P<0.05，表明研究之間存在顯著的發(fā)表偏倚，然后進(jìn)行敏感性分析，檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)健性。最后，對(duì)療效進(jìn)行TSA。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)共檢出文獻(xiàn)16篇，中文數(shù)據(jù)庫(kù)共16篇，英文數(shù)據(jù)庫(kù)0篇，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)16篇〔6～21〕。

2.2納入研究的基本情況和質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)各研究采用改良 Jadad 量表進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，14篇文獻(xiàn)〔16～18，21〕為低質(zhì)量研究， 2篇〔19，20〕為高質(zhì)量研究；共1 208例患者，其中對(duì)照組625例，試驗(yàn)組583例，納入研究的基本情況與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 針刺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變納入研究的基本特征

①療效；②神經(jīng)癥狀、體征積分；③神經(jīng)傳導(dǎo)速度；④多倫多臨床神經(jīng)病變?cè)u(píng)分(TCSS)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1臨床療效比較 納入的16個(gè)研究中，有13項(xiàng)研究〔6～8，10，12～16，18～21〕報(bào)道了療效情況，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.999，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組的療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.14，95%CI(1.03～1.27)，P<0.000 1〕。見(jiàn)圖1。

圖1 臨床療效的Meta分析森林圖

2.3.2體征、癥狀積分比較 3篇文獻(xiàn)〔6，9，11〕報(bào)道了針刺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床體征積分和癥狀積分。體征積分的各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.675，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果：試驗(yàn)組的體征積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=-1.81，95%CI(-1.88～-1.75)，P<0.000 1〕。癥狀積分的各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.906，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果：試驗(yàn)組的癥狀積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=-3.39，95%CI(-3.46～-3.32)，P<0.000 1〕。見(jiàn)圖2、圖3。

2.3.3神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 11篇文獻(xiàn)〔6～13，16，20，21〕報(bào)道了針刺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的神經(jīng)傳導(dǎo)速度。6篇文獻(xiàn)〔6，8，9，12，13，21〕報(bào)道了腓總神經(jīng)MCV，各研究間有異質(zhì)性(P=0.086，I2=48.2%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果：試驗(yàn)組的腓總神經(jīng)MCV高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=4.58，95%CI(3.86～5.31)，P<0.000 1〕。見(jiàn)圖4。

8篇文獻(xiàn)〔6～9，12，13，20，21〕報(bào)道了腓總神經(jīng)SCV，各研究間有異質(zhì)性(P=0，I2=76.5%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果：試驗(yàn)組的腓總神經(jīng)SCV高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=3.47，95%CI(2.99～3.95)，P<0.000 1〕。見(jiàn)圖5。

圖2 體征積分的Meta分析

圖3 癥狀積分的Meta分析

圖4 腓總神經(jīng)MCV的Meta分析

圖5 腓總神經(jīng)SCV的Meta分析

6篇文獻(xiàn)〔6，8，9，11，12，20〕報(bào)道了正中神經(jīng)MCV，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.275，I2=21%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果：試驗(yàn)組的正中神經(jīng)MCV高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=4.56，95%CI(3.97～5.15)，P<0.000 1〕。見(jiàn)圖6。

7篇文獻(xiàn)〔6～9,11,12,20〕報(bào)道了正中神經(jīng)SCV，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.523，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果：試驗(yàn)組的正中神經(jīng)SCV高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=3.17，95%CI(2.48～3.86)，P<0.000 1〕。見(jiàn)圖7。

2.3.4TCSS 5篇文獻(xiàn)〔7,14,16,17,20〕報(bào)道了針刺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的TSCC，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.447，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果：試驗(yàn)組的TCSS低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD=-2.07，95%CI(-2.27～-1.86)，P<0.000 1〕。

圖6 正中神經(jīng)MCV的Meta分析

圖7 正中神經(jīng)SCV的Meta分析

圖8 TCSS

2.4TSA 對(duì)療效進(jìn)行TSA，由圖9可知，累計(jì)的Z值在納入第2個(gè)研究后穿過(guò)了傳統(tǒng)界值，納入第5個(gè)研究后穿過(guò)了 TSA界值，與上述Meta分析結(jié)果一致，因此可以認(rèn)為，針刺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變治療效果證據(jù)可靠，結(jié)果更為可信。

圖9 療效的試驗(yàn)TSA

2.5發(fā)生偏倚 采用Egger檢驗(yàn)，對(duì)療效進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，發(fā)表偏倚P=0.001，說(shuō)明納入研究在有效率方面存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖10。

圖10 基于療效發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討 論

糖尿病周圍神經(jīng)病變是較為常見(jiàn)的糖尿病并發(fā)癥之一，臨床癥狀主要表現(xiàn)為肢體麻木、灼痛、肌肉萎縮，且常并發(fā)潰瘍等，嚴(yán)重者還可致殘。糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病率與糖尿病病程呈正相關(guān)，據(jù)調(diào)查顯示，糖尿病病程5年時(shí)，糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病率為30%，10年與20年時(shí)發(fā)病率則高達(dá)60%和90%〔22〕。針刺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變不僅效果優(yōu)良，而且安全性大，具有較為明朗的研究前景〔4〕。

此次研究共納入針刺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效的文章16篇〔6～21〕。16篇文章〔6～21〕均匯報(bào)了研究對(duì)象的年齡，其中有13篇文章〔6～11，13，15，16，18～21〕對(duì)試驗(yàn)對(duì)象的病程進(jìn)行了詳細(xì)的報(bào)道。對(duì)照組僅有3個(gè)研究〔11,15,17〕未在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上配合其他治療；但15篇文章〔6～10，12～21〕中應(yīng)用的基礎(chǔ)治療有一定的區(qū)別，對(duì)結(jié)果的準(zhǔn)確性有一定的影響。由Meta分析結(jié)果可知，針刺治療糖尿病周圍神經(jīng)病效果良好，比常規(guī)西藥治療有較大的優(yōu)勢(shì)。

本文納入的文獻(xiàn)〔6～21〕均無(wú)不良反應(yīng)報(bào)告，但針刺療法屬于創(chuàng)傷性治療，所以不排除存在選擇性報(bào)告的情況。此外，有2篇〔15，19〕文章未對(duì)正中神經(jīng)的傳導(dǎo)速度進(jìn)行匯報(bào)；2個(gè)研究〔15，19〕未測(cè)量腓神經(jīng)的MCV，其中一篇〔15〕甚至未對(duì)SCV進(jìn)行測(cè)量；也有文章對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)所檢查的具體項(xiàng)目及具體神經(jīng)未做明確報(bào)道。此外，本次研究收集的文獻(xiàn)質(zhì)量Jadad評(píng)分都比較低，多數(shù)未明確羅列隨機(jī)、盲法等關(guān)鍵信息，對(duì)結(jié)果的可信度影響較大。