藥物聯(lián)合物理療法治療MGD所致干眼的療效觀察

許海嘉，李 蓓，范罕英，唐兵華，林 英，邱艷梅，李敬寧

0引言

瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction，MGD)是一種常見的眼表疾病，可引起眼紅、眼癢、畏光流淚、異物感、干澀刺痛、燒灼感、疲勞感、視力波動等眼部不適癥狀，這些眼部不適常被誤診為慢性結(jié)膜炎、角膜炎、眼疲勞等疾病，因此使用抗菌藥物效果不佳。瞼板腺阻塞是MGD最常見的原因，而MGD是蒸發(fā)過強型干眼最主要的病因，近年來隨著MGD所致干眼發(fā)病率的增加，引起越來越多國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，在治療上目前較為認可的方法主要有祛除病因、物理治療、藥物治療(激素、免疫抑制劑)、人工淚液替代療法、手術(shù)治療等。我院采用物理治療(瞼板腺按摩+濕熱敷)+藥物治療(抗生素或激素)+替代療法(玻璃酸鈉眼液)，取得較好療效，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1對象和方法

1.1對象經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準和患者或家屬同意，回顧分析我院2011-02/2015-12在門診明確診斷為MGD所致的干眼(蒸發(fā)過強型)患者180例360眼，其中男80例160眼，女100例200眼，男∶女=1∶1.25，年齡22～83(平均46.3±15.7)歲，排除孕婦和全身疾病，無眼部外傷及手術(shù)史，眼壓正常。將患者隨機分成兩組，A組(90例180眼)采用左氧氟沙星眼用凝膠+玻璃酸鈉滴眼液，B組(90例180眼)采用妥布霉素地塞米松眼膏+玻璃酸鈉滴眼液治療。MGD診斷入選標準[1]：(1)癥狀：眼紅眼癢、異物感、干澀刺痛、燒灼感、畏光流淚、眼脹痛、疲勞感、視物模糊等；(2)體征：1)瞼緣充血肥厚、形態(tài)圓鈍不規(guī)則，或見新生血管，瞼緣部過度角化，皮膚黏膜交界線移位；2)瞼板腺導(dǎo)管開口狹窄或消失，腺管口周圍毛細血管擴張，瞼緣邊緣可見泡沫樣異常分泌物，瞼板腺口凸出呈帽冠狀，或伴乳白色或黃色油脂狀分泌物阻塞；3)瞼板腺腺體缺失>1/3；4)瞼板腺分泌物性狀評分>1分。輔助檢查：(1)淚膜破裂時間(BUT)<10s；(2)淚液分泌試驗(SⅠt)<10mm/5min；(3)角膜熒光素染色(CFS)>1/4角膜面積。兩組患者年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療前兩組患者干眼臨床自覺癥狀評分(SS)、CFS、BUT、SⅠt等基線資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法兩組MGD患者均采用以下治療：(1)輕者：行表面麻醉后，棉棒擠壓按摩瞼板腺至清亮液體排出，促使阻塞在腺管內(nèi)的分泌物排出，疏通管道；重者：在表面麻醉下瞼板撐墊壓，用1mL注射器針頭磨平側(cè)刃，并做成90°彎曲，挑開瞼板腺阻塞口，腺管內(nèi)大量牙膏狀脂質(zhì)物排出，并沿上、下瞼板腺的走行按摩，擠壓瞼板腺管內(nèi)分泌物，清洗瞼緣睫毛根部。每周按摩擠壓1次，連續(xù)4次為1個療程。(2)熱毛巾濕熱敷眼瞼，水溫45℃左右，3次/d，每次15min，幫助軟化油脂，使其變得稀薄和流動性增強，脂質(zhì)更易排出。(3)每次眼瞼濕熱敷完畢后，A組患者將左氧氟沙星眼用凝膠滴入結(jié)膜囊內(nèi)并涂抹在眼瞼睫毛根部；B組患者將妥布霉素地塞米松眼膏涂抹在眼瞼睫毛根部。(4)兩組患者玻璃酸鈉滴眼液滴眼，4次/d。連續(xù)治療4wk為1個療程。

1.2.2癥狀評分詢問患者自覺癥狀，主訴眼紅、眼癢、畏光流淚、干澀感、燒灼感、疲勞感、異物感、疲勞感、視力波動等。

1.2.3檢查方法(1)瞼板腺分泌物性狀評分：采用瞼板腺擠壓試驗觀察瞼板腺分泌物的性狀，從睫毛上方壓迫眼瞼，觀察受壓區(qū)域的5個瞼板腺。(2)BUT：被檢查者下瞼結(jié)膜內(nèi)放入熒光素鈉濾紙，囑咐患者眨眼數(shù)次，裂隙燈鈷藍光下觀察，患者最后1次瞬目平視睜眼至角膜出現(xiàn)第1個黑斑的時間計算，連續(xù)測3次，取平均值。(3)SⅠt：將試紙置入被測眼下結(jié)膜囊的中外1/3交界處，囑患者向下看或輕輕閉眼，5min后取出濾紙，測量濕長。無表面麻醉的SⅠt<10mm/5min為異常。(4)CFS：矚患者向上看，將熒光素試紙置于下瞼結(jié)膜囊，閉眼數(shù)秒后，在裂隙燈下觀察角膜染色情況。各項評價指標的療效標準見表1。觀察兩組患者自覺癥狀評分，并進行瞼緣形態(tài)、瞼板腺口和瞼板腺分泌物性狀評估、BUT評估、SⅠt評估、CFS評估。

統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行Wilcoxon秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者干眼臨床癥狀評分比較A組：治愈30例60眼(33.3%)，好轉(zhuǎn)50例100眼(55.6%)，無效10例20眼(11.1%)。B組：治愈35例70眼(38.9%)，好轉(zhuǎn)45例90眼(50.0%)，無效 10例20眼(11.1%)。兩組患者癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-0.64，P=0.524)。

2.2兩組患者瞼板腺分泌物性狀評分比較A組：治愈62例124眼(68.9%)，好轉(zhuǎn)20例40眼(22.2%)，無效8例16眼(8.9%)。B組：治愈70例140眼(77.8%)，好轉(zhuǎn)15例30眼(16.7%)，無效5例10眼(5.6%)。兩組患者瞼板腺分泌物性狀評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-1.37，P=0.171)。

2.3兩組患者BUT評分比較A組：治愈35例70眼(38.9%)，好轉(zhuǎn)45例90眼(50.0%)，無效10例20眼(11.1%)。B組：治愈30例60眼(33.3%)，好轉(zhuǎn)45例90眼(50.0%)，無效15例30眼(16.7%)。兩組患者BUT評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-1.06，P=0.288)。

2.4兩組患者SⅠt評分比較A組：治愈35例70眼(38.9%)，好轉(zhuǎn)45例90眼(50.0%)，無效10例20眼(11.1%)。B組：治愈30例60眼(33.3%)，好轉(zhuǎn)45例90眼(50%)，無效15例30眼(16.7%)。兩組患者SⅠt評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-1.06，P=0.288)。

2.5兩組患者CFS評分比較A組：治愈75例150眼(83.3%)，好轉(zhuǎn)10例20眼(11.1%)，無效5例10眼(5.6%)。B組：治愈50例100眼(55.6%)，好轉(zhuǎn)25例50眼(27.8%)，無效15例30眼(16.7%)。兩組患者角膜熒光素染色CFS評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-4.02，P<0.001)，A組治療效果較B組好。

表1 各項評價指標的療效評定標準

3討論

MGD表現(xiàn)為慢性彌漫性的瞼板腺異常，以瞼板腺終末導(dǎo)管阻塞為特征，腺體分泌物質(zhì)或量異常，導(dǎo)致眼表炎癥及脂質(zhì)缺乏性干眼癥、瞼緣炎、結(jié)膜炎、點狀角膜炎及其他眼表疾病[2]。眼部刺激癥狀和干眼是MGD的突出臨床表現(xiàn)[3]。門診上常有患者訴眼部不適，主要包括：眼紅、眼癢、畏光流淚、異物感、酸脹干澀、分泌物增多、疲勞感、灼熱刺痛、視物模糊。這些患者多數(shù)被誤診為“慢性結(jié)膜炎”、“病毒性角膜炎”、“眼疲勞”等治療，MGD所致的干眼已成為影響人們生活質(zhì)量的常見重要眼表疾病。目前治療主要是以瞼板腺局部的物理療法聯(lián)合人工眼淚為主，臨床表明該方案能夠緩解患者不適癥狀，然而病情易于反復(fù)，療效不穩(wěn)定[4]。

干眼的發(fā)病機制十分復(fù)雜，目前對干眼尚無統(tǒng)一的分類標準，美國干眼研究小組將干眼分為淚液缺乏型干眼和蒸發(fā)過強型干眼，而蒸發(fā)過強型干眼主要由于脂質(zhì)層質(zhì)或量的異常導(dǎo)致MGD而引起。全球1億多的干眼患者中大約65%的患者為蒸發(fā)型干眼[5]，國內(nèi)資料顯示干眼患者中85%以上都與MGD有關(guān)[6]。國內(nèi)干眼臨床診療專家共識指出[7]，瞼板腺的形態(tài)和功能評價應(yīng)列為干眼臨床檢查的必要步驟之一。干眼是由于淚液的量或質(zhì)或流體動力學(xué)異常引起的淚膜不穩(wěn)定和眼表損害，從而導(dǎo)致眼不適癥狀和視功能障礙的一類疾病常分為5型：水液缺乏型、蒸發(fā)過強型、黏蛋白缺乏型、淚液動力異常型、混合型干眼[7]。蒸發(fā)過強型干眼是其主要型別之一，通常由MGD所致。

MGD的發(fā)病機制為分泌物質(zhì)或量的異常，瞼板腺阻塞引起脂質(zhì)向淚膜的排出減少，淚液蒸發(fā)加快過強導(dǎo)致淚膜滲透壓增加和淚膜不穩(wěn)定，引起眼表面干燥不適癥狀，其分泌物淤積在瞼板腺內(nèi)，使瞼脂黏稠度增加瞼板腺阻塞加重形成惡性循環(huán)，這也是引起瞼板腺和瞼緣炎的原因[8]。另一方面由于脂質(zhì)異?？梢鸺毦敝?，細菌產(chǎn)生的脂酶還可以分解脂質(zhì)，使得游離脂肪酸增加，引起眼表的炎癥及內(nèi)膜的改變。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，大部分MGD患者眼表細菌總數(shù)增多，其中具有產(chǎn)生酯酶能力的細菌顯著多于正常人[9]，當(dāng)瞼板腺感染炎癥時，細菌產(chǎn)生脂酸酶使正常脂質(zhì)分解生成各種脂肪酸，該成分具有上皮毒性和刺激性，影響淚膜穩(wěn)定性，可導(dǎo)致淚膜崩解腺管阻塞，這也是異常瞼板腺分泌物的成因[10]。

MGD的治療原則是疏通瞼板腺管，清潔瞼緣、促進瞼板腺管的分泌功能、抗菌、抗炎治療和潤滑眼表，其中緩解干眼的相關(guān)癥狀是MGD治療的主要目標[11]，通常根據(jù)病情的嚴重程度采取綜合而非單一的治療手段[12]。有研究表明，MGD患者眼瞼溫度比正常人要低，因而瞼酯更加容易變硬而不易排出，這也是需要給患者做按摩和熱敷治療的理論基礎(chǔ)[13]。臨床上我們采用物理(瞼板腺按摩+濕熱敷)+藥物(左氧氟沙星眼凝膠或妥布霉素地塞米松眼膏)+替代玻璃酸鈉眼液綜合治療，A組和B組患者經(jīng)隨機雙盲對照觀察治療，A組患者應(yīng)用左氧氟沙星眼凝膠，B組患者應(yīng)用妥布霉素地塞米松眼膏，兩組在治療MGD所致的干眼方面分別取得了同樣的治療效果。

左氧氟沙星眼凝膠為氧氟沙星的左旋體，其抗菌譜廣、抗菌活性為氧氟沙星的2倍，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有促進水溶性的噁嗪環(huán)和具有適度脂溶性的N-甲基哌嗪，脂溶性與水溶性平衡較好，具有良好的組織穿透性，因此成為眼科最重要抗菌素局部用藥[14]。左氧氟沙星眼凝膠內(nèi)含卡波姆，是一種高分子聚合物，廣泛應(yīng)用于緩釋等藥劑領(lǐng)域，在眼用凝膠中卡波姆的主要作用是延長藥物在眼表停留的時間，從而提高藥物生物利用度(AUC)。此外，卡波姆還可以起到一定的保護和修復(fù)角結(jié)膜上皮的作用，以進一步達到抗菌消炎、調(diào)節(jié)脂質(zhì)、抑制酯酶的活性和減少有害的游離脂肪酸的作用。

妥布霉素地塞米松眼膏是經(jīng)多數(shù)臨床驗證的一種有效的消炎抗菌藥物，可有效降低瞼板腺腺體的感染幾率，但藥物副作用較大，不能長時間使用，可引起角膜上皮脫落、潰瘍、眼壓升高，甚至發(fā)生激素性青光眼風(fēng)險等并發(fā)癥的一系列醫(yī)源性病變，而左氧氟沙星眼凝膠則無副作用，使用更安全，同樣能達到消炎抗菌治療作用。

玻璃酸鈉滴眼液是復(fù)合型人工淚液屬高分子聚合物，具有親水性和成膜性，可以模擬蛋白功能，當(dāng)?shù)稳胙劢Y(jié)膜囊時形成凝膠狀態(tài)，可迅速分布于眼表，為眼表提供了持久的潤滑和保護微環(huán)境的作用，同時延長了淚膜的破裂時間，而且人工淚液也可釋放炎性介質(zhì)，沖刷結(jié)膜囊內(nèi)殘存的抗原和菌落的積存。玻璃酸鈉分子呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，含許多親水性羧基，可以結(jié)合大量水分子，起到穩(wěn)定淚膜，延長BUT的作用，具有較好的保水性能。玻璃酸鈉和淚膜黏蛋白相互作用，結(jié)合在眼表，通過這種結(jié)合，玻璃酸鈉的眼表滯留時間延長，從而穩(wěn)定淚膜。玻璃酸鈉滴眼液具有延長患者BUT、增加淚膜的穩(wěn)定性和促進角結(jié)膜上皮損傷治愈的作用，改善患者燒灼感和異物癥狀。

在治療MGD的藥物劑型方面，是使用眼液還是眼膏有著不同的重要作用，因為劑型的不同而決定了治療效果。滴眼液流動性較大，點入結(jié)膜囊內(nèi)后，很快分布在眼表面而吸收，而眼膏是固體的形態(tài)，它可以涂抹到期望的部位，MGD發(fā)病的部位是在眼部瞼緣，滴眼液大部分是分布在眼表上，作用在瞼緣的部分很少，而直接把眼膏涂抹在患病的瞼緣部位，對于治療MGD而言是更加有效可行的方法。

本研究中存在的問題：瞼板腺功能檢查由于我院條件所限，只采用了BUT、SⅠt檢查對淚液分泌有一定程度的評估。在客觀檢查方面還缺乏像淚膜脂質(zhì)層的檢查，如淚膜鏡或淚膜干涉成像儀、活體激光掃描共聚焦顯微鏡(LSCM)、角膜地形圖、瞼板腺照相儀、前節(jié)OCT等檢查，以及淚液乳鐵蛋白含量測定、眼表活體細胞染色、淚液蒸發(fā)測定、淚液滲透壓測定、印痕細胞學(xué)等檢查手段有待進一步充實完善，取得更客觀、更完整的臨床資料。

綜上所述，MGD所致的干眼治療主要是疏通瞼板腺、改善瞼板腺功能為主，所以應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早治療、診斷明確，且患者依從性好。治療MGD所致的干眼，以物理療法為主藥物治療為輔，除了患病時間長、病情重的患者可短期使用激素眼藥外，一般使用左氧氟沙星眼凝膠完全能達到消炎抗菌、安全穩(wěn)定、無副作用的治療效果，兩種藥物在治療效果方面沒有明顯的區(qū)別，都是行之有效的。